一种抗菌药物头孢噻呋药动-药效同步模型的构建方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种抗菌药物药动‑药效同步模型的构建方法及其应用，具体内容包括：检测抗菌药物头孢噻呋对猪胸膜肺炎防线杆菌的药物敏感性，获得MIC分布范围；测定健康和疾病模型动物给药后不同时间点所得血浆样本中的游离药物浓度，获得药时曲线；对药物的药代动力学参数进行拟合，获得PK参数；研究体外和半体内条件下抗菌药物对致病性细菌的抗菌作用，进行拟合，获得PD参数；建立半体内PK‑PD模型；利用剂量计算公式和Mlxplore软件，获得合理的给药方案。本发明专利技术为临床上头孢噻呋的防耐药用药方案提出了一种优化方法，缓解细菌耐药性产生和传播，有利于保护和维持头孢噻呋在临床治疗中的有效性。

Construction and application of a synchronous model of ceftiofur pharmacokinetics and pharmacodynamics

【技术实现步骤摘要】
一种抗菌药物头孢噻呋药动-药效同步模型的构建方法及其应用
本专利技术涉及兽药抗菌药物合理应用领域，特别是涉及一种抗菌药物头孢噻呋药动-药效同步模型的构建方法及其应用。
技术介绍
猪传染性胸膜肺炎(Porcinecontagiouspleuropneumonia,PCP),称坏死性胸膜肺炎，是一种能引起出血、化脓性和纤维性胸膜肺炎的高度传染的呼吸道疾病，该病在世界范围内广泛分布，常呈地方性流行，能借助空气和动物接触传播。由于胸膜肺炎放线杆菌血清型高达16种，且各个国家及地区流行的优势血清型各不相同，发病动物有可能感染多个血清型。各种年龄段的猪均可感染发病，尤其以3月龄左右的猪发病率和死亡率最高，病原菌能够借助空气的流动和猪之间接触而传播。其临床症状为高热，无食欲和咳嗽。病理变化以纤维素胸膜肺炎和出血坏死性肺炎为主，常呈地方性流行，发病率在10％以上，最急性的死亡率可高达80％-100％，造成了持续的经济损失,严重地阻碍了世界养猪业的健康发展。其主要损失来自于急性暴发所引起的死亡，以及治疗费用的上升，增重降低，出栏时间延长等。近年来，由于抗菌药物的不规范使用以及滥用，导致细菌耐药性的快速产生及传播，很多细菌的耐受药物逐渐增多，且耐药比率亦是日益增高，有些对抗菌药物的耐药率甚至高达100％，目前临床上关于抗菌药物的用药亟需得到科学合理的规范，以减缓细菌耐药性产生和传播的速度。药代动力学-药效动力学(Pharmacokinetic-pharmacodynamic,PK/PD)结合模型反映了药物的体内过程、药物对机体的效果以及随时间产生的变化之间的关系。将PK/PD结合模型用于临床抗菌药物给药方案制定优化，可以为抗菌药物用药方案的制定提供科学依据。迄今为止，关于抗菌药物PK/PD结合模型的研究已有很多报道，但是很多研究内容存在如下问题：(1)仅是停留在体内抗菌药物的吸收分布代谢消除上，忽略了PK/PD结合模型与抗菌药物给药方案及治疗效果之间的因果关系；(2)对于头孢噻呋临床用药，大多是采用推荐给药剂量，并没有一个具体的对猪胸膜肺炎放线菌的治疗方案。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种抗菌药物头孢噻呋药动-药效同步模型的构建方法，通过细菌对抗菌药物的体外药物敏感性检测、抗菌药物在实验动物体内的药代动力学研究，以及在半体内条件下的药效动力学研究，建立半体内PK/PD结合模型，为抗菌药物防耐药给药方案的制定提供参考标准，维持和保护抗菌药物临床治疗有效性。为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：本专利技术提供一种抗菌药物头孢噻呋药动-药效同步模型的构建方法，包括以下步骤：a、检测抗菌药物头孢噻呋对猪胸膜肺炎放线杆菌的体外药物敏感性，得到MIC分布范围；b、筛选具有致病性的菌株，建立疾病感染模型；c、对健康和患病动物进行药物给药，于给药前以及给药后不同时间点获取血浆样品，采用液相色谱法检测不同时间点所得血浆样品中的药物浓度，采用药代动力学软件计算相关的药代动力学参数；d、研究体外和半体内条件下抗菌药物对细菌的药效动力学：用不同时间点所得血浆测定半体内杀菌曲线，拟合体内中的药物浓度与杀菌效应之间的关系；通过半体内杀菌曲线类型选择相应的PK-PD参数，使用药代动力学软件模拟SigmoidEmaxPK-PD模型方程模拟患病组和健康组血浆中药效学数据，得到不同抗菌效果为E＝0，E＝-3，E＝-4条件下的PK-PD靶值，分别获得不同抗菌效果为E＝0，E＝-3，E＝-4条件下的药物剂量得到最终的给药剂量；其中E＝0为抑菌作用；E＝-3为杀菌作用；E＝-4为清除作用；利用E＝0，E＝-3，E＝-4条件下的PK-PD靶值，通过血管外给药剂量计算公式(1)计算得到E＝0、-3、-4条件下的药用剂量；其中E＝0为抑菌作用；E＝-3为杀菌作用；E＝-4为清除作用；血管外给药剂量计算公式(1)如下：其中，Dose为给药剂量；(AUC24h/MIC)ex为半体内PK-PD参数值；MIC为头孢噻呋对猪胸膜肺炎放线杆菌BW39菌株的最低抑菌浓度，CL/F为生物利用度校正过的体清除率，fu为游离药物浓度；e、利用Mlxplore软件模拟和PK-PD模型来获得治疗剂量下猪胸膜肺炎放线杆菌随着体内药物浓度变化的生长趋势变化，确定给药间隔，由此获得头孢噻呋对猪胸膜肺炎放线杆菌的给药方案。作为本专利技术的进一步改进，a步骤中所述用于敏感性检测的菌株来源于多地区疑似猪胸膜肺炎的病料。作为本专利技术的进一步改进，b步骤中所述具有致病性的菌株为由步骤a中得到的范围为MIC90的猪胸膜肺炎放线杆菌。作为本专利技术的进一步改进，c步骤和d步骤所述拟合抗菌药物药动学特征和药物与杀菌效果之间的效应关系的软件是为Winnonlin软件。。作为本专利技术的进一步改进，所述SigmoidEmaxPK-PD模型方程为Hill方程，用于表示半体内PK-PD参数与抗菌效果之间的对应关系，公式如下：其中：E表示细菌在各时间点血浆中培养24h后菌落减少的对数值；Emax表示空白血浆接种培养细菌24h后与初始接种菌落对数值的差值；E0表示血浆中接种细菌培养24h后与初始接种菌落对数值的最大差值；C表示半体内参数值；EC50表示血浆样品中达到最大杀菌数一半时的半体内参数值；N代表Hill系数；其中Emax和E0可由半体内杀菌数据得到，EC50和N值由WinNonlin软件模拟而来。本专利技术构建的PK/PD结合模型为半体内模型，即使用实验动物血浆为生物基质研究药效动力学。本专利技术还提供了如权利要求1-5任一项所述的抗菌药物头孢噻呋药动-药效同步模型的构建方法在临床上的应用。本专利技术公开了以下技术效果：以疾病模型为研究对象，使用Winnonlin药代动力学软件工具，拟合抗菌药物在健康和患病动物体内的药代动力学和半体内药效动力学特征，建立半体内PK/PD结合模型，最终得到预防疾病、治疗疾病、彻底根除目的下的三种给药剂量，以期为临床抗菌药物的使用方案进行优化，缓解细菌耐药性的产生。利用Mlxplore软件模拟和PK-PD模型来预测猪胸膜肺炎放线杆菌随着体内药物浓度变化的生长趋势变化，确定给药间隔。其原理是预测不同给药剂量和给药间隔下细菌的生长情况，从而判断不同给药方案和给药间隔对细菌生长变化的影响，由此得到头孢噻呋对猪胸膜肺炎放线菌的给药方案。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1为猪肌内注射盐酸头孢噻呋(5mg/kgb.w)血浆中半对数药时曲线；图2为头孢噻呋在血浆中的液相色谱图，左：空白血浆；右：血浆样品0.25ppm；图3为头孢噻呋在血浆中的标准曲线和工作曲线；图4为TSB肉汤中头孢噻呋对猪胸膜肺炎放线杆菌BW39菌株的体外杀菌曲线；图5为头孢噻呋对猪胸膜肺炎放线杆菌BW39菌株的半体内杀菌曲线，A：健康组B：患病组；图6为半体内PK-PD参数值和细菌对数变化模型拟合图及相关指数R2。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗菌药物头孢噻呋药动‑药效同步模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：a、检测抗菌药物头孢噻呋对猪胸膜肺炎放线杆菌的体外药物敏感性，得到MIC分布范围；b、筛选具有致病性的菌株，建立疾病感染模型；c、对健康和患病动物进行药物给药，于给药前以及给药后不同时间点获取血浆样品，采用液相色谱法检测不同时间点所得血浆样品中的药物浓度，采用药代动力学软件计算相关的药代动力学参数；d、研究体外和半体内条件下抗菌药物对细菌的药效动力学：用不同时间点所得血浆测定半体内杀菌曲线，拟合体内中的药物浓度与杀菌效应之间的关系；通过半体内杀菌曲线类型选择相应的PK‑PD参数，使用药代动力学软件模拟Sigmoid Emax PK‑PD模型方程模拟患病组和健康组血浆中药效学数据，得到不同抗菌效果为E＝0，E＝‑3，E＝‑4条件下的PK‑PD靶值，分别获得不同抗菌效果为E＝0，E＝‑3，E＝‑4条件下的药物剂量得到最终的给药剂量；其中E＝0为抑菌作用；E＝‑3为杀菌作用；E＝‑4为清除作用；利用E＝0，E＝‑3，E＝‑4条件下的PK‑PD靶值，通过血管外给药剂量计算公式(1)计算得到E＝0、‑3、‑4条件下的药用剂量；其中E＝0为抑菌作用；E＝‑3为杀菌作用；E＝‑4为清除作用；血管外给药剂量计算公式(1)如下：...

【技术特征摘要】
1.一种抗菌药物头孢噻呋药动-药效同步模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：a、检测抗菌药物头孢噻呋对猪胸膜肺炎放线杆菌的体外药物敏感性，得到MIC分布范围；b、筛选具有致病性的菌株，建立疾病感染模型；c、对健康和患病动物进行药物给药，于给药前以及给药后不同时间点获取血浆样品，采用液相色谱法检测不同时间点所得血浆样品中的药物浓度，采用药代动力学软件计算相关的药代动力学参数；d、研究体外和半体内条件下抗菌药物对细菌的药效动力学：用不同时间点所得血浆测定半体内杀菌曲线，拟合体内中的药物浓度与杀菌效应之间的关系；通过半体内杀菌曲线类型选择相应的PK-PD参数，使用药代动力学软件模拟SigmoidEmaxPK-PD模型方程模拟患病组和健康组血浆中药效学数据，得到不同抗菌效果为E＝0，E＝-3，E＝-4条件下的PK-PD靶值，分别获得不同抗菌效果为E＝0，E＝-3，E＝-4条件下的药物剂量得到最终的给药剂量；其中E＝0为抑菌作用；E＝-3为杀菌作用；E＝-4为清除作用；利用E＝0，E＝-3，E＝-4条件下的PK-PD靶值，通过血管外给药剂量计算公式(1)计算得到E＝0、-3、-4条件下的药用剂量；其中E＝0为抑菌作用；E＝-3为杀菌作用；E＝-4为清除作用；血管外给药剂量计算公式(1)如下：其中，Dose为给药剂量；(AUC24h/MIC)ex为半体内PK-PD参数值；MIC为头孢噻呋对猪胸膜肺炎放线杆菌BW39菌株的最低抑菌浓度，CL/F为生物利用度校正过的体清除率，fu为游离药物浓度；e、利用Mlxp...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙达，黄玲利，袁宗辉，郝海红，米坤，李梅，程古月，刘振利，
申请(专利权)人：华中农业大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42