一种右旋糖酐铁的制备方法及用途技术

本发明专利技术提供一种右旋糖酐铁的制备方法及用途，属于葡萄糖聚合物技术领域，其制备方法包括为：用右旋糖酐酶酶解中分子右旋糖酐制备特微分子右旋糖酐；采用TEMPO/CuBr2/NaClO氧化反应体系氧化所述的特微分子右旋糖酐制备氧化右旋糖酐溶液；将所述的氧化右旋糖酐溶液中同时滴加三氯化铁溶液和碱溶液，进行络合反应制备右旋糖酐铁络合液，纯化，即得右旋糖酐铁。本发明专利技术还提供右旋糖酐铁在补铁制剂中的用途。本发明专利技术制备方法易于得到质量稳定分、布宽度指数小、分子量分布范围窄的特微分子右旋糖酐，该制备方法中氧化反应的选择性高，副反应少，氧化效果好，所得氧化右旋糖酐的羧基含量高、水溶性佳、对重金属离子的络合能力强。

A preparation method and application of iron dextran

【技术实现步骤摘要】
一种右旋糖酐铁的制备方法及用途
本专利技术属于葡萄糖聚合物
，具体涉及一种右旋糖酐铁的制备方法及用途。
技术介绍
右旋糖酐(dextran)，是一种由若干葡萄糖聚合而成的高分子聚合物，也称葡聚糖，由于聚合的葡萄糖分子数目不同，而产生不同分子量的产品，包括：高分子右旋糖酐(重均分子量100-200kDa)、中分子右旋糖酐(重均分子量60-80kDa)、低分子右旋糖酐(重均分子量20-40kDa)、小分子右旋糖酐(重均分子量10-20kDa)、微分子右旋糖酐(重均分子量7-10kDa)和特微分子右旋糖酐(重均分子量3-6kDa)；右旋糖酐与铁络合可得到右旋糖酐铁。右旋糖酐铁注射液是目前国内外公认较好的仔猪补铁针剂，通过在仔猪出生后1～4d内一次性肌肉注射1mL铁含量为150mg·mL-1的右旋糖酐铁注射液，可满足仔猪整个哺乳期对铁的需要，预防仔猪缺铁性贫血，促进仔猪生长，降低仔猪死亡率。但目前国内生产的右旋糖酐铁注射液的重均分子量均较大，多为7000～24000Da，这对肌注后机体对药品的吸收极为不利，多造成注射部位有黑色的坏死灶而影响猪的胴体质量。而重均分子量为3000～6000Da的右旋糖酐铁注射液，是目前国内外公认的质量较好的右旋糖酐铁注射液。而右旋糖酐铁的重均分子量主要取决于右旋糖酐的分子量及铁核大小，因此，右旋糖酐铁的制备过程中最重要的一个环节是右旋糖酐的降解，其次是氧化右旋糖酐的制备，即在与铁盐络合之前，右旋糖酐分子本身必须先行降解到所需的重均分子量，然后再将其活化，即必须将末端羟基氧化为羧基。右旋糖酐的降解程度决定着其所得到的重均分子量的大小和分布系数的大小，而氧化右旋糖酐制备的好坏直接影响其与铁盐的络合程度，从而影响铁的收率。授权公告号为CN104031170B的专利技术专利公开一种人静脉注射用右旋糖酐铁原料及其制备方法，人注射用右旋糖酐铁由右旋糖酐经过水解、超滤或凝胶柱、氧化、络合、超滤精致，醇沉或喷雾干燥后得到重均分子量在139000～157000之间、分子量分布小于2.0、可满足人静脉注射用的右旋糖酐铁原料。授权公告号为CN104829745B的专利技术专利公开一种右旋糖酐铁的制备方法，在制得络合液后对其pH进行了调节，使右旋糖酐铁溶解性能大为改善，制得的右旋糖酐铁中铁含量可达40％以上；在冷水中的溶解度可达4g/100g冷水以上；且Na+、Cl-等离子的含量大大降低，产物的纯度更高。授权公告号为CN104829745B的专利技术专利公开一种生成右旋糖酐铁的新方法，主要分四步：1)用盐酸在高温的情况下进行水解，将右旋糖酐变为需要的低分子右旋糖酐；2)采用过氧化氢分步氧化的方法进行氧化，保持一定的温度，得到络合时适当结构的右旋糖酐；3)采用酸碱同时匀速滴加的方法，控温控速制备右旋糖酐铁，通过高温老化使产品更加稳定；4)最终产品通过过滤及陶瓷膜超滤除盐浓缩。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种右旋糖酐铁的制备方法，该制备方法易于得到质量稳定分、布宽度指数小、分子量分布范围窄的特微分子右旋糖酐，该制备方法中氧化反应的选择性高，副反应少，氧化效果好，所得氧化右旋糖酐的羧基含量高、水溶性佳、对重金属离子的络合能力强。本专利技术为实现上述目的所采取的技术方案为：一种右旋糖酐铁的制备方法，包括以下步骤：S1：用右旋糖酐酶酶解中分子右旋糖酐制备特微分子右旋糖酐；S2：采用TEMPO/CuBr2/NaClO氧化反应体系氧化所述的特微分子右旋糖酐制备氧化右旋糖酐溶液；S3：将所述的氧化右旋糖酐溶液中同时滴加三氯化铁溶液和碱溶液，进行络合反应制备右旋糖酐铁络合液，纯化，即得右旋糖酐铁。右旋糖酐铁的制备过程中最重要的一环是氧化右旋糖酐的制备，即在与铁盐络合之前，右旋糖酐分子本身必须先行活化，即必须将末端羟基氧化为羧基。氧化右旋糖酐制备的好坏直接影响其与铁盐的络合程度，从而影响铁的收率，尤其是制备氧化型特微分子右旋糖酐，其制备方法较氧化型微分子和小分子右旋糖酐的要求更高。本专利技术用氧化反应体系中，TEMPO经过CuBr2氧化后转化成相应的氮羰基阳离子和TEMPOH，氮羰基阳离子成为具有强氧化性的氧化剂，可以快速地将多糖的C6伯羟基氧化成醛基而其他羟基不受影响，CuBr2被还原为一价铜，而TEMPOH和一价铜能再氧化为和二价铜，再进行催化氧化循环；同时，NaClO和CuBr2反应生成的NaBrO会进一步将醛基氧化成羧基。本专利技术用氧化反应体系具有选择性高、反应条件温和、降解率低、简单高效、节能环保等特点，具体表现为：能选择性地将特微分子右旋糖酐分子链C6上的伯羟基催化氧化成羧基，对C2、C3上的仲羟基基本不影响，能有效降低氧化过程中的副反应；本专利技术用氧化反应体系能提高氧化右旋糖酐中羧基含量，大大提高了氧化右旋糖酐对重金属离子的络合能力，且大大减少了特微分子右旋糖酐中羟基的数量，而残留的羟基不足以形成分子间和分子内高度有序的晶体结构，氧化的发生会降低结晶区比例，使得多晶结构向无定形转变，晶体结构被破坏，使得水分子的渗透变得容易，改善了氧化右旋糖酐的水溶性，并且羧基作为亲水基团也能够提高氧化右旋糖酐的水溶性。优选的，S1中，酶解体系中分子右旋糖酐的浓度为20-50g/L，右旋糖酐酶的浓度为60-80U/g底物。优选的，S1中，酶解温度为40-60℃，时间为10-20min。更优选的，S1中，中分子右旋糖酐酶解前经三乙醇胺/对甲苯磺酸钠/水体系进行预处理。该预处理不仅能够破坏中分子右旋糖酐的晶体结构，降低分子间的结合力最强，增大分子间距离，使得右旋糖酐酶更易于进入低中分子右旋糖酐的内部，提高酶解反应体系对中分子右旋糖酐的可及度；而且能够使中分子右旋糖酐暴露出更多的羟基，增强中分子右旋糖酐在酶解反应体系的溶解性能，以提高酶解反应体系对中分子右旋糖酐的可及度、酶解反应活性以及反应的均一性，更易于酶解反应的进行，易于得到质量稳定分、布宽度指数小、分子量分布范围窄的特微分子右旋糖酐。该预处理还能使得到的特微分子右旋糖酐的结晶度低，使得后续氧化更容易进行，提高特微分子右旋糖酐的氧化效果。优选的，S2中，每1g特微分子右旋糖酐，TEMPO的用量为2-5mmol，CuBr2的用量为0.2-0.5mmol，NaClO的用量为1-3mmol。TEMPO、CuBr2和NaClO的合理用量，使得氧化所需时间较少、羧基生成量较大、氧化右旋糖酐的降解较少，得到的氧化右旋糖酐分子链上羧基含量高，重量损失率较低。优选的，S2中，氧化反应的温度为40-60℃，氧化反应的时间为1-3h。优选的，S3中，碱溶液为氢氧化钠溶液，右旋糖酐:三氯化铁:氢氧化钠的重量比为1:2.2-2.6:1.2-1.8。本专利技术个还公开一种上述制备方法制得的右旋糖酐铁。优选的，右旋糖酐铁的重均分子量为3000-6000Da，多分散性为1.0-1.5，铁含量为38-42wt％。可满足注射用的右旋糖酐铁原料的要求。多分散性更优选为1.2-1.4，这个较窄范围的多分散性不仅仅确保了分子量的均匀性，并且本专利技术人还发现其有助于保证且确保了在铁的释放中的均匀性并且排除了不稳定铁的存在。本专利技术个还公开上述右旋糖酐铁在补铁制剂中的用途。上述补铁制剂用于预防或治疗动物或人受试者中的缺铁性贫血，为预本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种右旋糖酐铁的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：S1：用右旋糖酐酶酶解中分子右旋糖酐制备特微分子右旋糖酐；S2：采用TEMPO/CuBr2/NaClO氧化反应体系氧化所述的特微分子右旋糖酐制备氧化右旋糖酐溶液；S3：将所述的氧化右旋糖酐溶液中同时滴加三氯化铁溶液和碱溶液，进行络合反应制备右旋糖酐铁络合液，纯化，即得右旋糖酐铁。

【技术特征摘要】
1.一种右旋糖酐铁的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：S1：用右旋糖酐酶酶解中分子右旋糖酐制备特微分子右旋糖酐；S2：采用TEMPO/CuBr2/NaClO氧化反应体系氧化所述的特微分子右旋糖酐制备氧化右旋糖酐溶液；S3：将所述的氧化右旋糖酐溶液中同时滴加三氯化铁溶液和碱溶液，进行络合反应制备右旋糖酐铁络合液，纯化，即得右旋糖酐铁。2.根据权利要求1所述的一种右旋糖酐铁的制备方法，其特征在于：所述S1中，酶解体系中分子右旋糖酐的浓度为20-50g/L，右旋糖酐酶的浓度为60-80U/g底物。3.根据权利要求1所述的一种右旋糖酐铁的制备方法，其特征在于：所述S1中，酶解温度为40-60℃，时间为10-20min。4.根据权利要求1或2或3所述的一种右旋糖酐铁的制备方法，其特征在于：所述S1中，中分子右旋糖酐酶解前经三乙醇胺/对甲苯磺酸钠/水体系进行预处理。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：毛伟权，李芳芳，
申请(专利权)人：汉邦环宇多糖生物科技河源有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44