一种中间体化合物2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯的制备方法技术

一种中间体化合物2,6‑二乙基‑4‑甲基苯丙二酸酯的制备方法，以2,6‑二乙基‑4‑甲基苯胺为原料，经重氮化、碘化得到2,6‑二乙基‑4‑甲基碘苯，然后以CuI和L‑脯氨酸为催化剂体系，使2,6‑二乙基‑4‑甲基碘苯与丙二酸二酯发生偶联反应，反应温度40‑60℃，得到2,6‑二乙基‑4‑甲基苯丙二酸酯，该方法反应条件温和，原料来源广泛，合成路线短，所用的催化剂价格便宜，两步反应总收率达到70％以上，目标产物纯度98％以上，制备方法工艺简单，生产成本较低，对反应设备要求低，可有效降低能耗，具有较高的工业化生产价值。

Preparation of an intermediate compound 2,6-diethyl-4-methylphenylmalonate

【技术实现步骤摘要】
一种中间体化合物2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯的制备方法
本专利技术属于除草剂原药中间体的制备领域，具体涉及一种中间体化合物2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯的制备方法。
技术介绍
唑啉草酯英文通用名为pinoxaden；化学名称：8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)-1,2,4,5-四氢-7-氧代-7H-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂卓-9-基2,2-二甲基丙酸酯；分子式：C23H32N2O4；相对分子质量：400.5；CAS登录号：[243973-20-8]；商品名：爱秀、Axial等，其结构式如下所示：唑啉草酯是由先正达发现、开发和生产的苯基吡唑啉类除草剂，拥有独特的化学结构，它能抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACCase)的活性，阻碍脂肪酸的生物合成，干扰细胞膜形成，导致杂草生长停止，最终死亡。唑啉草酯为选择性、内吸传导型禾本科杂草除草剂，高效，广谱，通过茎叶快速吸收。用药后1～3周，出现植物毒性症状，分生组织很快停止生长，并迅速坏死。芽后防除小麦和大麦田一年生禾本科杂草，如看麦娘、日本看麦娘、野燕麦、黑麦草、虉草、狗尾草、硬草、菵草和棒头草等。目前，唑啉草酯主要用于两大领域：谷物(小麦和大麦等)和非作物领域(草坪和园艺等)。谷物是唑啉草酯最主要的应用市场，其次为非作物，两者的市场份额分别约占60％和40％。唑啉草酯很少被根部吸收，因此，其土壤活性很小。唑啉草酯有两个关键中间体，一是[1,4,5]氧二氮杂庚烷二氢溴酸盐，另一个是2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二甲酯，结构式分别如下：唑啉草酯的制备路线都是围绕着两个关键中间体展开，两个中间体经过缩合，然后与特戊酰氯反应得到唑啉草酯，路线如下：当前，关键中间体2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二甲酯的合成方法主要有下面几条路线：合成路线1：专利文献WO0078712报道的路线以2,6-二乙基-4一甲基苯胺为原料，经重氮化，溴化得到2,6-二乙基-4-甲基溴苯，中间体与丙二腈偶联反应，得到取代的苯丙二腈，中间体再在甲醇中醇解，得到关键中间体2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二甲酯，此路线中，反应温度在140℃左右，对设备要求较高，并且偶联反应需要使用双三苯基磷二氯化钯作为催化剂，价格昂贵，反应温度较高，生产成本较高。合成路线2：专利文献WO0078881报道的路线：起始原料为2,6-二溴对甲基苯胺，2,6-二溴对甲基苯胺先与偏二氯乙烯发生取代反应，再经过水解后将其酯化即可得到2,6-二溴-4-甲基苯基乙酸乙酯，然后在强碱条件下取代羰基上的α位氢并与乙烯基叔丁基锡烷反应得到本产物的前体，最后一步经过加氢催化反应得到所需产物。该路线中，反应物乙烯基叔丁基锡烷毒性较大，且价格较高，在使用过程中容易产生安全隐患，且需要昂贵的钯催化剂；最后一步需要进行氢化反应，增加成本，这是最初期合成唑啉草酯的路线，步骤较多，不适合工业化。合成路线3：文献TheJournalofOrganicChemistry,2011,76(19)：8107-8112，报道的合成路线同合成路线1较为相似，2,6-二乙基-4-甲基溴苯先发生格氏反应，然后与三烷基硼酸反应，而后与溴乙酸乙酯发生取代反应，得到产物前体，最后在强碱条件下取代羰基上的氢与溴甲酸乙酯发生取代反应，得到所需产物。该路线在合成硼酸中间体过程中反应收率较低，并且难以提升，大约只有30％，限制了进行工业化生产的可行性。路线4：专利文献WO200078881A2报道的路线采用3,5-二乙基苯酚作为起始原料，与氯甲酸乙酯反应，对反应物的羟基进行保护，之后在酸性条件下在其对位进行氯甲基化，然后氰基取代氯，再脱去羟基保护基团，与碘甲烷反应进行甲基化，氰基在碱性条件下水解为羧酸，再与乙醇进行酯化反应，最后在强碱条件下取代羰基的α位氢与氯甲酸乙酯反应得到最终产物。该合成路线合成步骤过多，操作繁杂，经过多步反应，其总体收率偏低，生产成本高，且用到了两个毒性较大的底物氰化钾和碘甲烷，后处理复杂，反应操作难度较大。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种中间体化合物2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯的制备方法，制备过程反应总收率达到70％以上，目标产物纯度98％以上，反应条件温和，合成路线短，原料易得、价格便宜，反应温度较低，能有效降低能耗，对反应设备要求低，生产成本较低，环保安全，适于工业化生产。为了达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种中间体化合物2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯的制备方法，包括以下步骤：1)碘化反应将2,6-二乙基-4-甲基苯胺溶于酸中，向体系中滴加亚硝酸钠水溶液，进行重氮化，反应温度0-5℃，反应时间0.5-2h；然后加入碘代试剂，进行碘化反应，反应时间10-24h，反应结束后萃取反应液、干燥、脱溶得到2,6-二乙基-4-甲基碘苯，无需纯化直接用于下一步反应；其中，各反应物的摩尔比为2,6-二乙基-4-甲基苯胺：酸：亚硝酸钠：碘代试剂＝1：3-6：1-1.5：1-2；2)偶联反应氮气保护氛围下，将2,6-二乙基-4-甲基碘苯、丙二酸二酯、碘化亚铜、L-脯氨酸、碳酸铯，DMSO混合，加热至40-60℃，保温搅拌10-24h，反应结束后，加入溶剂萃取，除去溶剂后得到2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯；其中，各反应物的摩尔比为2,6-二乙基-4-甲基碘苯：丙二酸酯：碘化亚铜：L-脯氨酸：碳酸铯＝1：1-2：0.01-0.2：0.02-0.4：4-5，溶剂DMSO的用量为2,6-二乙基-4-甲基碘苯质量的5-20倍；反应式如下：优选地，步骤1)中，所述酸为硫酸或者盐酸。又，步骤1)中所述碘代试剂为碘化钾或碘化钠。优选地，步骤1)中，所述亚硝酸钠水溶液中，亚硝酸钠的质量分数为30-40％。又，步骤1)中，所述碘代试剂是通过水溶液形式滴加入反应体系的。进一步，步骤2)所述碘代试剂的水溶液中，碘代试剂的质量分数为30-40％。进一步，步骤2)中所述丙二酸二酯为丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯。又，步骤1)和/或步骤2)中，所述萃取溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷或甲基叔丁基醚。本专利技术以2,6-二乙基-4-甲基苯胺为原料，经重氮化、碘化得到2,6-二乙基-4-甲基碘苯，2,6-二乙基-4-甲基碘苯与丙二酸二酯以碘化亚铜和L-脯氨酸(L-Proline)为催化体系，以碳酸铯为碱，DMSO为溶剂，在40-60℃经偶联反应，制得2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯；在本专利技术的反应体系下，碘化亚铜与L-脯氨酸形成一价铜盐络合物，提高了碘化亚铜溶解性，以在该体系中，碳酸铯具有良好溶解度，使2,6-二乙基-4-甲基碘苯和丙二酸二酯在40-60℃的温度下发生C-H活化偶联反应，本专利技术反应条件提高了催化剂活性，阻碍催化剂的分解，条件温和，减少了副产物的生成，原子利用率高，提高了反应收率，两步反应的总收率可以达到70％以上。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术由2,6-二乙基-4-甲基苯胺经桑德迈尔反应合成2,6-二乙基-4-甲基碘苯，反应稳定，重复性好，工艺简单，原料来源广泛，价格低。本专利技术获得的2,6-二乙基-4-甲基碘苯无需纯化即可用于偶联反应，在偶联反应中，避免使用昂贵的钯催化剂，以碘化亚铜和L-脯氨酸为催化体系，提高了本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种中间体化合物2,6‑二乙基‑4‑甲基苯丙二酸酯的制备方法，包括以下步骤：1)碘化反应将2,6‑二乙基‑4‑甲基苯胺溶于酸中，向体系中滴加亚硝酸钠水溶液，进行重氮化，反应温度0‑5℃，反应时间0.5‑2h；然后加入碘代试剂，进行碘化反应，反应时间10‑24h，反应结束后萃取反应液、干燥、脱溶得到2,6‑二乙基‑4‑甲基碘苯，无需纯化直接用于下一步反应；其中，各反应物的摩尔比为2,6‑二乙基‑4‑甲基苯胺：酸：亚硝酸钠：碘代试剂＝1：3‑6：1‑1.5：1‑2；2)偶联反应氮气保护氛围下，将2,6‑二乙基‑4‑甲基碘苯、丙二酸二酯、碘化亚铜、L‑脯氨酸、碳酸铯在溶剂DMSO中混合，加热至40‑60℃，保温搅拌10‑24h，反应结束后，加入溶剂萃取，除去溶剂，得到2,6‑二乙基‑4‑甲基苯丙二酸酯；其中，各反应物的摩尔比为2,6‑二乙基‑4‑甲基碘苯：丙二酸酯：碘化亚铜：L‑脯氨酸：碳酸铯＝1：1‑2：0.01‑0.2：0.02‑0.4：4‑5；溶剂DMSO的用量为2,6‑二乙基‑4‑甲基碘苯质量的5‑20倍；反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种中间体化合物2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯的制备方法，包括以下步骤：1)碘化反应将2,6-二乙基-4-甲基苯胺溶于酸中，向体系中滴加亚硝酸钠水溶液，进行重氮化，反应温度0-5℃，反应时间0.5-2h；然后加入碘代试剂，进行碘化反应，反应时间10-24h，反应结束后萃取反应液、干燥、脱溶得到2,6-二乙基-4-甲基碘苯，无需纯化直接用于下一步反应；其中，各反应物的摩尔比为2,6-二乙基-4-甲基苯胺：酸：亚硝酸钠：碘代试剂＝1：3-6：1-1.5：1-2；2)偶联反应氮气保护氛围下，将2,6-二乙基-4-甲基碘苯、丙二酸二酯、碘化亚铜、L-脯氨酸、碳酸铯在溶剂DMSO中混合，加热至40-60℃，保温搅拌10-24h，反应结束后，加入溶剂萃取，除去溶剂，得到2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯；其中，各反应物的摩尔比为2,6-二乙基-4-甲基碘苯：丙二酸酯：碘化亚铜：L-脯氨酸：碳酸铯＝1：1-2：0.01-0.2：0.02-0.4：4-5；溶剂DMSO的用量为2,6-二乙基-4-甲基碘苯质量的5-20倍；反应式如下：2.根据权利要求1所述中间体化合物2,6-二乙基-4-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐勤耀，豆飞扬，李俊卿，陈宝明，刘华珍，王晋阳，单永祥，殷凤山，
申请(专利权)人：江苏丰山集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32