一种线性-树状给药系统及其制备方法和用途技术方案

本发明专利技术提供了一种线性‑树状给药系统，所述线性‑树状给药系统是线性‑树状聚合物与光敏剂为原料制得的，其中，所述线性‑树状聚合物以2,2‑二羟甲基丙酸和聚乙二醇为原料反应得到的聚合物。研究表明，本发明专利技术的纳米药可以在水溶液中形成尺寸均一、单分散性良好和结构稳定的组装结构，具有高的摩尔消光系数、荧光量子产率和单线态氧量子产率，完全满足理想光敏剂的要求。体内外生物实验研究进一步表明，本发明专利技术的纳米药不仅具有优异的细胞摄取效率和优异的肿瘤渗漏能力，还具有很强的肿瘤滞留能力和很长的血液半衰期，最终表现出优异的体内抗肿瘤效果。所以，本发明专利技术提供的型线性‑树状共聚物给药系统在制备抗肿瘤药物上具有非常好的应用前景。

A linear-dendritic drug delivery system and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种线性-树状给药系统及其制备方法和用途
本专利技术属于高分子材料领域，具体涉及一种线性-树状给药系统及其制备方法和用途。
技术介绍
光动力治疗(PhotodynamicTherapy，PDT)是利用肿瘤细胞选择性吸收光敏剂，然后利用特定波长的非热激光照射病变部位，使肿瘤组织中的光敏剂发生剧烈的光化学反应，产生具有细胞毒性的活性氧物种(reactiveoxygenspecies，ROS)，从而选择性地消灭肿瘤细胞。PDT的抗肿瘤效应的机制主要分为三类：1)产生单线态氧直接杀伤肿瘤细胞，诱导细胞凋亡或坏死；2)破坏肿瘤滋养血管，导致肿瘤缺血缺氧；3)增加炎症及免疫介质的释放，甚至启动特异性免疫机制识别并破坏远处转移病灶。目前，国内外已经有多个光敏剂上市，光动力疗法以微创、副作用小等优点在肿瘤治疗方面取得了较好的疗效，但目前临床上常用光敏剂存在水溶性差、细胞摄取量低、代谢缓慢、缺乏靶向性和滞后的光毒性等问题。比如，光敏剂焦脱镁叶绿酸a(Ppa)就具有优良的光动力学特性。但是，由于焦脱镁叶绿酸a水溶性较差，限制了其广泛应用。为了提高光敏剂对肿瘤组织的靶向性及富集浓度，通常需要采用给药系统载体对光敏剂进行递送。但是，化学结构不同的载体材料和光敏剂之间的相互作用存在差异，这种相互作用差异会进一步影响到给药系统系统的生物学效应，进而影响给药系统的体内循环、生物分布和抗肿瘤活性。因此，寻找到一种合适的载体材料，非常重要。中国专利CN105749280A公开了一种协同化疗与光动力治疗的肿瘤靶向纳米给药系统。该给药系统由羧甲基壳聚糖、叶酸、光敏剂二氢卟吩e6和阿霉素构成，先将二氢卟吩e6和叶酸通过酰胺键偶联到羧甲基壳聚糖链段上，再经离子交联法得到负载阿霉素的聚合物纳米粒，形成靶向抗肿瘤纳米给药体系。但是，该给药系统的制备过程复杂，靶向分子叶酸的偶联增加了制备的工艺；阿霉素和光敏剂联用，也进一步使药物体系更加复杂。因此，提供一种结构简单、制备方便，并且对肿瘤的治疗效果显著的光动力给药系统具有广阔的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种结构简单、制备方便，并且对肿瘤的治疗效果显著的光动力给药系统。本专利技术提供了一种线性-树状给药系统，所述线性-树状给药系统是以线性-树状聚合物与光敏剂为原料制得的，其中，所述线性-树状聚合物以2,2-二羟甲基丙酸和聚乙二醇为原料反应得到的聚合物。进一步地，所述光敏剂为焦脱镁叶绿酸a；和/或，所述线性-树状聚合物选自HyperbranchedG3-PEG20k-OH、HyperbranchedG3-PEG10k-OH、HyperbranchedG2-PEG20k-OH或HyperbranchedG2-PEG10k-OH，优选为HyperbranchedG3-PEG20k-OH；和/或，所述线性-树状聚合物与光敏剂的摩尔比为1：(1～20)，优选为1：(4～8)。进一步地，所述线性-树状给药系统中载有光敏剂，所述线性-树状给药系统的结构为式I或式II所示的结构：其中，R1～R16、Ra～Rh各自独立地选自羟基或且R1～R16不同时为羟基，Ra～Rh不同时为羟基；n为聚合度，n选自222～444。进一步地，式I或式II所示线性-树状给药系统中，光敏剂的载药量为4.8％～15.1％，优选为8.7％。载药量表示被测体系中，(药物的质量/线性-树状给药系统总质量)×100％。本专利技术给药系统中，光敏剂的载药量＝(光敏剂的质量/线性-树状给药系统总质量)×100％，光敏剂优选为焦脱镁叶绿酸a。进一步地，所述线性-树状给药系统的结构为式I或式II所示的结构，式I中，R1～R16中有4个基团为其余为羟基；式II中，Ra～Rh中有2个基团为其余为羟基；n为聚合度，n选自222或444；优选地，所述线性-树状给药系统的结构为式I所示的结构：其中，R1～R16中有4个基团为其余为羟基；n为聚合度，n为444。本专利技术还提供了一种上述线性-树状给药系统的制备方法，所述方法为：让线性-树状聚合物与光敏剂发生偶联反应，然后提纯，即得；其中，所述线性-树状聚合物是以2,2-二羟甲基丙酸和聚乙二醇为原料反应得到的聚合物。进一步地，所述线性-树状聚合物与光敏剂的摩尔比为1：(1～20)；所述反应是在缩合剂DCC和催化剂DMAP作用下进行的；所述反应条件为：氮气氛围下，室温避光反应；所述反应时间为36～60小时；所述光敏剂为焦脱镁叶绿酸a；所述反应溶剂为有机溶剂；所述线性-树状聚合物选自HyperbranchedG3-PEG20k-OH、HyperbranchedG3-PEG10k-OH、HyperbranchedG2-PEG20k-OH或HyperbranchedG2-PEG10k-OH；和/或，所述提纯工艺为：将反应后所得体系在超纯水中透析，然后通过色谱柱提纯，再在超纯水中透析。进一步地，所述线性-树状聚合物与光敏剂的摩尔比为1：(4～8)；所述DCC、DMAP、光敏剂的摩尔比为(1.34～1.67)：(0.09～1.11)：1；所述反应时间为48小时；所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；和/或，所述线性-树状聚合物选自HyperbranchedG3-PEG20k-OH；和/或，所述提纯工艺中，所述透析时间为2天，透析使用的透析袋的截留分子量为8000；所述色谱柱为尺寸排阻色谱柱。本专利技术还提供了一种自组装体系，所述自组装体系是上述线性-树状给药系统加入水中制得的球形纳米颗粒。本专利技术“球形”包括规则和不规则的球形；“纳米颗粒”是指纳米量级的实心或空心颗粒。本专利技术还提供了上述线性-树状给药系统或自组装体系在制备抗肿瘤药物上的用途，优选地，所述肿瘤选自乳腺癌、膀胱癌、肺癌、食管癌、头颈部癌、皮肤癌。实验结果表明，本专利技术以DLD型PEG-MPA线性-树状共聚物为载体，成功设计并构建了一系列不同代数和分子量的两亲性DLD型PEG-MPA线性-树状结构的光动力给药系统。研究表明，本专利技术的给药系统G320P和G210P的分子结构满足“longL,mediumD”的特征，达到了亲疏水平衡，因此它们可以在水溶液中形成尺寸均一、单分散性良好和结构稳定的组装结构。其中，G320P具有更高的摩尔消光系数、荧光量子产率和单线态氧量子产率，完全满足理想光敏剂的要求。体内外生物实验研究进一步表明，G320P不仅具有最好的细胞摄取效率和优异的肿瘤渗漏能力，还具有最强的肿瘤滞留能力和最长的血液半衰期，最终表现出最佳的体内抗肿瘤效果。所以，本专利技术提供的DLD型线性-树状共聚物给药系统在制备抗肿瘤药物上具有非常好的应用前景。本专利技术中，DLD型即dendritic-linear-dendritic，表示线性树状结构。PEG-MPA线性-树状共聚物即以2,2-二羟甲基丙酸和聚乙二醇为原料反应得到的线性-树状聚合物，包括HyperbranchedG3-PEG20k-OH、HyperbranchedG3-PEG10k-OH、HyperbranchedG2-PEG20k-OH、HyperbranchedG2-PEG10k-OH。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种线性‑树状给药系统，其特征在于：所述线性‑树状给药系统是以线性‑树状聚合物与光敏剂为原料制得的，其中，所述线性‑树状聚合物以2,2‑二羟甲基丙酸和聚乙二醇为原料反应得到的聚合物。

【技术特征摘要】
1.一种线性-树状给药系统，其特征在于：所述线性-树状给药系统是以线性-树状聚合物与光敏剂为原料制得的，其中，所述线性-树状聚合物以2,2-二羟甲基丙酸和聚乙二醇为原料反应得到的聚合物。2.根据权利要求1所述的线性-树状给药系统，其特征在于：所述光敏剂为焦脱镁叶绿酸a；和/或，所述线性-树状聚合物选自HyperbranchedG3-PEG20k-OH、HyperbranchedG3-PEG10k-OH、HyperbranchedG2-PEG20k-OH或HyperbranchedG2-PEG10k-OH，优选为HyperbranchedG3-PEG20k-OH；和/或，所述线性-树状聚合物与光敏剂的摩尔比为1：(1～20)，优选为1：(4～8)。3.根据权利要求1或2所述的线性-树状给药系统，所述线性-树状给药系统中载有光敏剂，其特征在于：所述线性-树状给药系统的结构为式I或式II所示的结构：其中，R1～R16、Ra～Rh各自独立地选自羟基或且R1～R16不同时为羟基，Ra～Rh不同时为羟基；n为聚合度，n选自222～444。4.根据权利要求3所述的线性-树状给药系统，其特征在于：式I或式II所示线性-树状给药系统中，光敏剂的载药量为4.8％～15.1％，优选为8.7％，光敏剂的载药量＝(光敏剂的质量/线性-树状给药系统总质量)×100％。5.根据权利要求3或4所述的线性-树状给药系统，其特征在于：所述线性-树状给药系统的结构为式I或式II所示的结构，式I中，R1～R16中有4个基团为其余为羟基；式II中，Ra～Rh中有2个基团为其余为羟基；n为聚合度，n选自222或444；优选地，给药系统所述线性-树状给药系统的结构为式I所示的结构，其中，R1～R16中有4个基团为其余为羟基；n为聚合度，n为444。6.一种权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗奎，顾忠伟，郑秀丽，潘达艺，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：四川,51