米诺环素用于制备精神疾病相关认知功能障碍早期干预药物的用途制造技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种米诺环素用于制备精神疾病相关认知功能障碍早期干预药物的药物新用途。本发明专利技术所述方案针对精神疾病相关认知功能障碍的治疗，以现有临床上应用的米诺环素及其药学上可接受的盐作为早期干预药物，发现其可有效阻止认知功能障碍的发生和介导脑区的免疫稳态失衡，为米诺环素的应用提供了新的药物用途，同时也为多种精神疾病相关认知功能障碍的早期预防提供了新的策略。

Use of minocycline in the preparation of early intervention drugs for mental disorder-related cognitive impairment

【技术实现步骤摘要】
米诺环素用于制备精神疾病相关认知功能障碍早期干预药物的用途
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种米诺环素用于制备精神疾病相关认知功能障碍早期干预药物的药物新用途。
技术介绍
精神疾病是指在各种生物学、心理学以及社会环境因素影响下，大脑功能失调导致认知、情感、意志和行为等精神活动出现不同程度障碍为临床表现的疾病。如抑郁症、精神分裂症、多动症、阿尔茨海默病、双相情感障碍等疾病，均属于精神疾病的范畴。认知功能障碍是这些精神疾病共有的临床症状，并且日益被视为精神疾病发病和治疗的重要风险因素。认知是指人脑接受外界信息，并经过加工处理转换成内在的心理活动，从而获取知识或应用知识的过程。认知包括注意、感知觉、学习记忆、执行功能、思维、抉择等方面。所谓认知障碍即是指上述几项认知功能中的一项或多项受损，并进而影响个体的日常或社会能力。认知障碍的临床特征包括记忆、认知、推理、执行功能、计划、判断和情绪稳定性的渐进性损失，并可能逐步导致深度精神衰退。目前，已知的认知障碍主要包括：(1)感知障碍，如感觉过敏、感觉迟钝、内感不适、感觉变质、感觉剥夺、病理性错觉、幻觉、感知综合障碍；(2)记忆障碍，如记忆过强、记忆缺损、记忆错误等；(3)思维障碍，如抽象概括过程障碍、联想过程障碍、思维逻辑障碍等；(4)注意障碍，如注意定势转移障碍等。临床数据显示，对于精神疾病相关的认知功能障碍，目前仍没有有效的药物能够具有高度的治疗效果。已有研究表明，发育早期的负性生活事件与后期增加的多种精神疾病患病风险密切相关。但是，鉴于目前对于精神疾病相关认知功能障碍的发生发展等相关生物学机制尚缺乏认识，如何早期识别和干预也一直是尚未解决的重大难题。
技术实现思路
因此，本专利技术要解决的技术问题在于克服现有技术中的缺乏对精神疾病相关的认知功能障碍进行早期识别和干预的有效药物的缺陷，从而提供一种米诺环素用于制备精神疾病相关认知功能障碍早期干预药物的药物新用途。为此，本专利技术提供了一种米诺环素及其药学上可接受的盐用于制备精神疾病相关认知功能障碍早期干预药物的药物新用途。具体的，所述米诺环素药学上可接受的盐包括盐酸米诺环素。具体的，所述米诺环素的日服用计量为0.2g。具体的，所述精神疾病为认知相关精神疾病。更具体的，所述精神疾病包括抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病。具体的，所述认知功能障碍包括前额叶皮质介导的注意定势转移障碍。具体的，所述早期干预药物包括早期预防药物或早期治疗药物。本专利技术所述方案针对精神疾病相关认知功能障碍的治疗，以现有临床上应用的米诺环素及其药学上可接受的盐作为早期干预药物，发现其可有效阻止认知功能障碍的发生和介导脑区的免疫稳态失衡，为米诺环素的应用提供了新的药物用途，同时也为多种精神疾病相关认知功能障碍的早期预防提供了新的策略。本专利技术方案中采用了一种拟人类病因学发育早期应激，通过诱发一种具有高转化性的延迟发展的认知功能障碍模型，观察与之相对的脑功能衰退的生物学靶点，发现介导这一认知功能的高级脑区—内侧前额叶皮质(与人类外侧前额叶皮质同源)免疫稳态失衡。而本专利技术方案基于上述应激模型有效验证了，米诺环素及其药学上可接受的盐，可用于预防一类由早期应激诱发的免疫稳态失衡(短期上调)相关的认知功能障碍，并取得了很好的成效。附图说明为了更清楚地说明本专利技术具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1是本专利技术实施例3中青少期米诺环素干预对应激诱导的成年小鼠注意定势转移任务测试的影响；图2是本专利技术实施例4中青少期米诺环素干预对应激诱导的成年小鼠mPFC小胶质细胞结构蛋白Iba1和免疫因子TNFα蛋白表达降低的影响；图3是本专利技术实施例5中青少期社会应激诱导的小鼠mPFCIba1和TNFα表达的变化过程。具体实施方式本专利技术下述实施例中，盐酸米诺环素(Minocyclinehydrochloride)的分子式为C23H27N3O7·HCl，是临床上已知的一种广谱抗菌的四环素类抗生素。动物实验证实，米诺环素是脑内小胶质细胞活化抑制剂，在外周给药就能够有效预防各种刺激诱发的小胶质细胞激活，炎性细胞因子的释放，及其介导的行为异常。主要用以治疗由葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等多种菌株引起的感染，包括败血症、菌血症、化脓性感染等。米诺环素为半合成的四环素类抗生素，其抗菌谱与四环素相近，具有高效和长效性质。在四环素类中该品抗菌作用最强。口服或静注200mg，1小时后血清药物浓度约为2.25μg/ml，12小时后尚有1.25μg/ml。肾功能正常者半衰期约为16小时。米诺环素的脂溶性较高，外周用药能够通过血脑屏障。米诺环素在体内代谢较多，尿中排泄的原形药远低于其他四环素类。实施例1认知功能障碍模型的建立采用经典的“居留者-入侵者”社会挫败应激范式模拟人类的社会应激。应激开始前3天，筛选符合条件的CD1小鼠作为“居留者”，筛选标准为：3min内CD1小鼠对放入实验笼中的筛选用C57BL/6J小鼠发起攻击，记录指标包括攻击潜伏期(首次发起攻击行为的时间)和攻击次数，连续筛选3天。至少2天发起攻击行为且攻击潜伏期不超过1min的CD1小鼠用作社会挫败应激中的“居留者”。社会挫败应激每天1次，持续10天。每天应激时，将应激组小鼠作为“入侵者”放入实验笼一侧，随后将隔板提起使居留者和入侵者有直接的躯体接触。“居留者”对“入侵者”发动快速探究、攻击和挫败等一系列直接接触性应激，持续5min。随后用透明带孔的隔板将居留者和入侵者分开，避免直接身体接触，但仍保持视觉、嗅觉和听觉的接触。之后每次应激前轮转“入侵者”，保证“居留者”每天面对新的“入侵者”，以保持其攻击性。对照组小鼠在应激期间与同种系C57BL/6J小鼠共同置于社会挫败实验笼中，保持用透明带孔的隔板隔开，整个实验期间无直接躯体接触。其他处置与应激组相同。实施例2药物配制及用药方法供试药物使用前需要新鲜配制，取适量盐酸米诺环素溶于无菌生理盐水，制得溶解浓度分别为8mg/ml(高剂量组)和4mg/ml(低剂量组)的供试药物。在发育早期应激期间，给予动物腹腔注射相应浓度的米诺环素或生理盐水，每天1次，持续10天，注射量均为1g体重5μl。实验动物为C57BL/6J雄性小鼠(出生后[PND]28天)，实验分组如下：(1)对照-盐水组(CON-SAL，6只)；(2)对照-米诺环素高剂量组(CON-MINO-H；40mg/kg/d，8只)；(3)应激-盐水组(STR-SAL，8只)；(4)应激-米诺环素低剂量组(STR-MINO-L；20mg/kg/d，9只)；(5)应激-米诺环素高剂量组(STR-MINO-H；40mg/kg/d，9只)。实施例3认知功能检测采用适用于啮齿类动物的拟人类威斯康星卡片分类测试—注意定势转移任务(Attentionalset-shiftingtask，AST)测试。训练小鼠从不同维度(嗅觉、触觉和视觉等)的多种线索中辨别与奖赏物相关联的线索信号，并随着信号意义的改变调整学习策略。测试前限食7天，使小鼠体重降至初始本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.米诺环素及其药学上可接受的盐用于制备精神疾病相关认知功能障碍早期干预药物的药物新用途。

【技术特征摘要】
1.米诺环素及其药学上可接受的盐用于制备精神疾病相关认知功能障碍早期干预药物的药物新用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述米诺环素药学上可接受的盐包括盐酸米诺环素。3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述米诺环素的日服用计量为0.2g。4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述精神...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玮文，张瑜，任凤燕，
申请(专利权)人：中国科学院心理研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11