GLP-1/GLP-2双重激动剂制造技术

本发明专利技术涉及对GLP‑1(胰高血糖素样肽1)和GLP‑2(胰高血糖素样肽2)受体具有激动剂活性的化合物。所述化合物尤其可用于预防或治疗肠的损伤和功能障碍、调节体重、以及预防或治疗代谢功能障碍。

GLP-1/GLP-2 dual agonist

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GLP-1/GLP-2双重激动剂
本专利技术涉及对GLP-1(胰高血糖素样肽1)和GLP-2(胰高血糖素样肽2)受体具有激动剂活性的化合物。所述化合物尤其可用于预防或治疗肠的损伤和功能障碍、调节体重、以及预防或治疗代谢功能障碍。
技术介绍
肠组织负责产生人胰高血糖素样肽1(GLP-1(7-36))和人胰高血糖素样肽2(GLP-2(1-33))二者，因为它们由相同的细胞产生。人GLP-2是具有以下序列的33个氨基酸的肽：Hy-His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH(SEQIDNO1)。其来源于肠的肠内分泌L细胞和脑干的特定区域中胰高血糖素原的特异性翻译后加工。GLP-2与属于II类胰高血糖素分泌素家族的单G蛋白偶联受体结合。GLP-2响应于营养摄入与GLP-1、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)和肠高血糖素(glicentin)共分泌。人GLP-1作为具有以下序列的30个氨基酸的肽产生：Hy-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2(SEQIDNO2)。已经报道了GLP-2通过刺激隐窝中干细胞的增殖和通过抑制绒毛中的凋亡来诱导小肠黏膜上皮的显著生长(Druckeretal.，1996，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93：7911-7916)。GLP-2对结肠也具有生长作用。此外，GLP-2抑制胃排空和胃酸分泌(Wojdemannetal.，1999，J.Clin.Endocrinol.Metab.84：2513-2517)，增强肠屏障功能(Benjaminetal.，2000，Gut47：112-119)，通过上调葡萄糖转运蛋白来刺激肠的己糖转运(Cheeseman，1997，Am.J.Physiol.R1965-71)，并且提高肠血流(Guanetal.，2003，Gastroenterology，125：136-147)。GLP-1已被描述为生理性肠降血糖素(incretin)激素，并且因此已被主要报道为在经口摄入葡萄糖或脂肪之后增强胰岛素应答。然而，通常来说应理解，GLP-1降低胰高血糖素浓度，对抑制快速肠运动具有有益作用(Tolessaetal.，1998，Dig.Dis.Sci.43(10)：2284-90)，并且减慢胃排空。WO2013/164484公开了GLP-2类似物及其医学用途，该GLP-2类似物与h[Gly2]GLP-2相比包含一个或更多个替换并且可具有改变的GLP-1活性的性质。WO2016/066818描述了对GLP-1和GLP-2受体具有双重激动剂(dualagonist)活性的肽，并提出了其医学用途。然而，仍需要具有可接受的稳定性水平的组合了对这两种受体之有效激动剂活性的其他化合物。
技术实现思路
概括地说，本专利技术涉及对GLP-1(胰高血糖素样肽1)和GLP-2(胰高血糖素样肽2)受体具有激动剂活性(例如，如在体外效力测定中评估的)的化合物。这样的化合物在本说明书中称为“GLP-1/GLP-2双重激动剂”，或简称为“双重激动剂”。因此，本专利技术化合物具有GLP-1(7-36)和GLP-2(1-33)二者的活性。本专利技术提供了下式所示GLP-1/GLP-2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物：R1-X*-U-R2其中：R1是氢(Hy)、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2是NH2或OH；X*是式I的肽：H-X2-EG-X5-F-X7-X8-E-X10-X11-TIL-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-FI-X24-WL-X27-X28-X29-KIT-X33(I)其中X2是Aib或G；X5是S或T；X7是S或T；X8是S、E或D；X10是L、M或V；X11是A、N或S；X15是D或EX16是E、A或G；X17是Q、E、L或K；X19是A、V或S；X20是R或K；X21是D、L或E；X24是A、N或S；X27是I、Y、Q、H或K；X28是A、E、H、Y、L、K、Q、R或S；X29是H、Y、K或Q；X33是D或E；U不存在或者是1至15个残基的序列，所述残基各自独立地选自K和k；并且其中X5和X7中的至少一个是T。此处提供的式的肽X*中的多个氨基酸位置根据其在氨基酸链中从N端至C端的线性位置进行编号。在位置3处具有天冬氨酸(Asp，D)和在位置4处具有甘氨酸(Gly)的双重激动剂可以是对GLP-1和GLP-2受体非常强效的激动剂。然而，这种替换组合导致化合物不稳定并且可以不适合于在水溶液中长期储存。不希望受到理论的束缚，认为位置3处的Asp可通过在其侧链的羧酸官能团与位置4处的残基的主链氮原子之间形成的环状中间体异构化为iso-Asp。现已发现，在位置3处具有谷氨酸(Glu，E)而不是Asp的分子对这样的反应的敏感性要小得多，并且因此当储存在水溶液中时可显著地更稳定。然而，在位置3处的Asp替换为Glu可降低对GLP-2受体和GLP-1受体中的一种或两种的效力，即使在天然GLP-1分子的位置3处存在Glu时也是如此。同时，在位置5和7中的一个或两个处引入Thr残基看来补偿了所损失效力的一些或全部，尤其是与在位置29处引入His(H)、Tyr(Y)或Gln(Q)来代替分别存在于野生型人GLP-1和GLP-2中的Gly(G)和Thr(T)残基组合时。在式I的一些实施方案中：X2是Aib；X5是S或T；X7是S或T；X8是S或D；X10是L；X11是A或S；X15是D或EX16是E或G；X17是Q或K；X19是A或S；X20是R；X21是D或E；X24是A、N或S；X27是I、Y、Q或K；X28是A、E、H、Y或L；X29是H、Y或Q；并且X33是D。在一些实施方案中，X2是Aib。在一些实施方案中，X8是S。在一些实施方案中，X7是T。在一些实施方案中，X5是T。在一些实施方案中，X29是H。在一些实施方案中，X27是I。在一些实施方案中，X27是Q且X29是Q。在一些实施方案中，X28是A且X29是H。在一些实施方案中，X28是E且X29是H。在一些实施方案中，X11是A。在一些实施方案中，X16是E且X17是Q。在一些实施方案中，X16是G且X17是K。如果X*包含X11是S、X15是E、X19是S、或X21是E中的任一种，则其可包含那些残基中的两个、三个或全部四个。例如：X11是S且X15是E；X11是S且X19是S；X11是S且X21是E；X15是E且X19是S；X15是E且X21是E；X11是S，X15是E且X19是S；X11是S，X15是E且X21是E；X11是S，X19是S且X21是E；X15是E，X19是S且X21是E；或者X11是S，X15是E，X19是S且X2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式所示GLP‑1/GLP‑2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物：R

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.09 DK PA2016007561.下式所示GLP-1/GLP-2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物：R1-X*-U-R2其中：R1是氢(Hy)、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2是NH2或OH；X*是式I的肽：H-X2-EG-X5-F-X7-X8-E-X10-X11-TlL-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-FI-X24-WL-X27-X28-X29-KIT-X33(1)其中X2是Aib或G；X5是S或T；X7是S或T；X8是S、E或D；X10是L、M或V；X11是A、N或S；X15是D或EX16是E、A或G；X17是Q、E、L或K；X19是A、V或S；X20是R或K；X21是D、L或E；X24是A、N或S；X27是I、Y、Q、H或K；X28是A、E、H、Y、L、K、Q、R或S；X29是H、Y、K或Q；X33是D或E；U不存在或者是1至15个残基的序列，所述残基各自独立地选自K和k；并且其中X5和X7中的至少一个是T。2.根据权利要求1所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中：X2是Aib；X5是S或T；X7是S或T；X8是S或D；X10是L；X11是A或S；X15是D或EX16是E或G；X17是Q或K；X19是A或S；X20是R；X21是D或E；X24是A、N或S；X27是I、Y、Q或K；X28是A、E、H、Y或L；X29是H、Y或Q；并且X33是D。3.根据权利要求1或权利要求2所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X2是Aib。4.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X8是S。5.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X7是T。6.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X5是T。7.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X29是H。8.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X27是I。9.根据权利要求1至6中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X27是Q且X29是Q。10.根据权利要求1至6中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X28是A且X29是H。11.根据权利要求1至6中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X28是E且X29是H。12.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X11是A。13.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X16是E且X17是Q，或者X16是G且X17是K。14.根据权利要求1至11中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中：X11是S且X15是E；X11是S且X19是S；X11是S且X21是E；X15是E且X19是S；X15是E且X21是E；X11是S，X15是E且X19是S；X11是S，X15是E且X21是E；X11是S，X19是S且X21是E；X15是E，X19是S且X21是E；或者X11是S，X15是E，X19是S且X21是E。15.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中与序列SELATILDEQAARDFIA相比，残基X8至X24包含最多四个变化，例如与该序列相比，最多三个、最多两个或最多一个变化。16.根据权利要求15所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X27是I且任选地X28是A。17.根据权利要求1、2或15中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X27至X29处的残基具有选自以下的序列：IAH；HAH；QAH；YAH；IAQ；IAY；YEH；IQH；IKH；IRH；ISH；HQH；QAQ；HAQ；YAH；YRH；KAH；KSY；KEQ；IEH；和ILH。18.根据权利要求1所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X*是式II的肽：H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILDEQAARDFIAWLI-X28-X29-KITD(11)其中X5是S或T；X7是S或T；X28是A、E、H、Y或L；X29是H、Y或Q；并且其中X5和X7中的至少一个是T。19.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中：X5是S且X7是T；X5是T且X7是S；X5是T且X7是T。20.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中U是1至15个赖氨酸残基、例如1至10个赖氨酸残基的肽序列。21.根据权利要求20所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中U是K3、K4、K5、K6、K7、k3、k4、k5、k6或k7。22.根据权利要求1至19中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中U不存在。23.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中R1是Hy和/或R2是OH。24.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X*具有以下序列：H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIHHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIYHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLILHKITD；H[Aib]EGTFTDELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGTFTSELSTILDEQAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDGKAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLHAHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLQAHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLYAHKITD；H[Aib]EGTFTSELATlLDEQAARDFlAWLIQHKITD；H[Aib]EGTFTSELATlLDEQAARDFlAWLlKHKlTD；H[Aib]EGTFTSELATlLDEQAARDFIAWLIRHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLISHKlTD；H[Aib]EGTFTSELATlLDEQAARDFIAWLIAQKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAYKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLHQHKlTD；H[Aib]EGSFTSELATlLDEQAARDFIAWLHAHKlTD；H[Aib]EGSFTSELATlLDEQAARDFIAWLYEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLQAHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFlAWLlAQKlTD；H[Aib]EGTFTSELATlLDEQAARDFlAWLQAQKlTD；H[Aib]EGTFTSELSTlLDEQAARDFlAWLHAQKlTD；H[Aib]EGSFTSELATlLDEQAARDFlAWLYAHKlTD；H[Aib]EGTFTDELATILDEQAARDFIAWLQAQKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLYRHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDGKAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILDGKAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFINWLIAHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFISWLIAHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFINWLKAHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFINWLKSYKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFINWLKEQKITD；HGEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGTFSSELSTILEEQASREFIAWLIAHKITE；HGEGSFSSELATILDEQAARDFIAWLIQHKITD；或H[Aib]EGSFSSELATILDEQAARDFIAWLIQH...

【专利技术属性】
技术研发人员：比亚内·杜拉森，利塞·吉姆，阿利斯泰尔·文森特·戈登·爱德华兹，
申请(专利权)人：西兰制药公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK