一种治疗代谢疾病的胰高血糖素类似物制造技术

本发明专利技术涉及生物药物领域，特别是涉及一种治疗代谢疾病的胰高血糖素类似物，结构式为：H‑X2‑X3‑GTFTSD‑X10‑SKYLD‑X16‑X17‑AAQ‑DFVQWLMN‑X29‑X

A Glucagon Analogue for Metabolic Diseases

The present invention relates to the field of biological medicine, in particular to a glucagon analogue for the treatment of metabolic diseases. The structure formula is H_X2_X3_GTFTSD_X10_SKYLD_X16_X17_AAQ_DFVQWLMN_X29_X.

【技术实现步骤摘要】
一种治疗代谢疾病的胰高血糖素类似物
本专利技术涉及生物药物领域，特别是涉及一种治疗代谢疾病的胰高血糖素类似物及其制备方法和用途。
技术介绍
糖尿病是一种严重的慢性病，当胰腺产生不了足够的胰岛素或者人体无法有效地利用所产生的胰岛素时，就会出现糖尿病。目前上市的蛋白类糖尿病药物主要是GLP-1受体(GLP-1R)激动剂，如杜拉鲁肽(Dulaglutide，商品名：)、阿必鲁肽(Albiglutide，商品名)、利拉鲁肽(Liraglutide，商品名及分别用于治疗肥胖和糖尿病)、艾塞那肽(Exenatide，商品名)、利西拉肽(Lixisenatide，商品名)及可能即将上市的索马鲁肽(Semaglutide)等。杜拉鲁肽、阿必鲁肽、利拉鲁肽及索马鲁肽都是天然胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的类似物，在经过GLP-1序列突变后分别与IgG的FC片段、人白蛋白及脂肪酸融合或交联，获得活性高且稳定的GLP-1R激动剂。而艾塞那肽(Exenatide，即Exendin-4)则是一种来源于蜥蜴(Helodermasuspectum)唾腺的39个氨基酸小肽。Exendin-4虽然是GLP-1R的强效激动剂，但活性比天然GLP-1及GLP-1类似物都高。这些GLP-1R的激动剂虽然都能有效地降低血糖，控制食欲，但是对于减重的效果并不是太显著。其中利拉鲁肽(商品名)虽然被获批用于治疗肥胖，然而实际上其体重减轻大概只有5.6公斤。目前用于肥胖的药物减重一般在5–10％左右(与安慰剂相比)，即整体上平均减重的比例不超过患者体重的10％(RudolphL.Leibel等，BiologicResponsestoWeightLossandWeightRegain:ReportFromanAmericanDiabetesAssociationResearchSymposium，Diabetes，64(7):2299-2309，2015)。减肥手术(Bariatricsurgery)可以显著改善肥胖症和治疗糖尿病，然而其应用并不广泛，因为大部分的患者出于手术风险及长期后遗症的考虑，并不愿意接受这种手术(ObesityandDiabetes，NewSurgicalandNonsurgicalApproaches，Springer出版社，2015)。研究发现，经外科减肥手术的患者肠降血糖素(Incretin)分泌会激增(ObesityandDiabetes，NewSurgicalandNonsurgicalApproaches，Springer出版社，2015)。临床前及临床研究也发现，同时给病人输注GLP-1/胰高血糖素(Glucagon，GCG)(TriciaM.Tanetc.,DIABETES,VOL.62:1131-1138,2013)，或者GLP-1,胃泌酸调节素(Oxyntomodulin，OXM)和PYY，对于促进能量代谢，抑制食欲，控制体重(TriciaTanetc.,JClinEndocrinolMetab,2017,102(7):2364–2372)都有明显效果。从临床需要而言，可以简单地把这些多肽直接混合用于临床。但是由于这些不同种类的多肽的体内稳定性及降解速度的差异，导致最终体内药效不可控，实际是很难简单将这些多肽混合后作为复方药物使用的。因此，目前新一代的糖尿病药物开发主要是设法把这些激动剂活性集中于一个分子中，如GLP-1R/GIPR和GLP-1R/GCGR双效激动剂，甚至GLP-1R/GIPR/GCGR三效激动剂(Chakradhar,Shraddha.Allinone:researcherscreatecombinationdrugsfordiabetesandobesity.NatureMedicine,22(7):694-695，2016)。目前这类药物的设计开发主要有以下几种方式：1.基于具有GLP-1/GCG双重活性的人体內源多肽胃泌酸调节素(Oxyntomodulin，OXM)的修饰开发。OXM是一种人体天然具有GLP-1与GCG双重活性的多肽(Diabetes，2005，54：2390–2395)。但是OXM的活性并不高(具有约10％的GCG活性和约1％的GLP-1活性)，而且体内稳定性和半衰期都很差，因此OXM本身无法直接用于临床，往往需要通过引入非天然氨基酸，各种修饰等来提高其体内活性和稳定性。如OPKOBiologics的Mod-6030就是N端进行了可降解PEG修饰的长效OXM(OrenHershkovitz：PresentationNumber:SAT-787。TheEndocrineSociety's95thAnnualMeetingandExpo,June15–18,2013-SanFrancisco)。TT401(LY2944876)则是另一种PEG修饰的OXM类似物(Chakradhar,Shraddha."Allinone:researcherscreatecombinationdrugsfordiabetesandobesity."NatureMedicine,vol.22,no.7,2016:694-5)。PSA-OXM则是用多聚唾液酸(polysialicacid)修饰的OXM类似物(VorobievI等，Biochimie，2013，95(2):264-70)。但是限于OXM的低活性、稳定性差等原因，其临床效果并不好，大部分研究已经被放弃。2.利用肠降血糖素(incretin)序列上的同源性，在OXM、GLP-1和GCG等结构基础上通过多重突变，修饰，甚至引进非天然氨基酸来获得多重活性的稳定杂合肽(MatthiasH.等，UnimolecularPolypharmacyforTreatmentofDiabetesandObesity，24：51–62,2016)。MatthiasH.等的综述文章里详尽地介绍了目前处于临床或临床前的各种杂合肽形式。如AlessandroPocai等报道的基于OXM的双效GLP-1R/GCGR激动剂(Glucagon-LikePeptide1/GlucagonReceptorDualAgonismReversesObesityinMice，Diabetes；58(10):2258-2266，2009)，或者RichardD.DiMarchi等报道的基于GCG的双效GLP-1R/GCGR激动剂(US9018164B2)甚至三效的GLP-1R/GCG/GIPR激动剂(US9150632)。这些多特异性的杂合肽大多基于GLP-1或GCG，通过序列突变来提高活性和抵抗蛋白酶水解，比如将L型氨基酸突变为D型氨基酸(如D-Ser)、或引入非天然氨基酸Aib来提高体内稳定性，同时进行脂肪酸链或聚乙二醇(PEG)修饰等来延长半衰期，临床预期给药周期为一天一次(脂肪酸修饰)或一周一次(PEG修饰)。另外，AislingM.Lynch等报道了将天然GCG的第二位Ser突变为D-Ser，并在C末端引入Exendin-4的C末端肽的GCG类似物(D-Ser2-glucagon-exe)，并在DIO体内进行了药效实验，每天两次给药(NovelDPP本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种胰高血糖素类似物，所述胰高血糖素类似物的结构中含有如式I或式II所示的结构，式I所示结构为：HSQGTFTSD‑X10‑SKYLD‑X16‑X17‑AA‑X20‑X21‑F‑X23‑QWLMN‑X29‑X

【技术特征摘要】
1.一种胰高血糖素类似物，所述胰高血糖素类似物的结构中含有如式I或式II所示的结构，式I所示结构为：HSQGTFTSD-X10-SKYLD-X16-X17-AA-X20-X21-F-X23-QWLMN-X29-Xz，式II所示结构为：HSQGTFTSD-X10-SKYLD-X16-X17-AA-X20-X21-F-X23-QWLMN-X29-Xz-NH2，其中，X10选自Y，K或L之任一，X16选自S、E或A之任一，X17选自Q、E、A或R之任一，X20选自Q、R或K之任一；X21选自D、L或E之任一；X23选自V或I之任一；X29为T或缺失，Xz选自GGPSSGAPPPS、GGPSSGAPPS、GPSSGAPPPS、GPSSGAPPS、PSSGAPPPS、PSSGAPPS、SSGAPPPS或SSGAPPS之任一。2.根据权利要求1所述的胰高血糖素类似物，其特征在于，所述胰高血糖素类似物含有如式III或式IV所示的结构，式III所示结构为：HSQGTFTSDYSKYLD-X16-X17-AAQ-DFVQWLMN-X29-Xz，式IV所示结构为：HSQGTFTSDYSKYLD-X16-X17-AAQ-DFVQWLMN-X29-Xz-NH2，其中，X16选自S或E之任一，X17选自Q或E之任一，X29为T或缺失，Xz选自GGPSSGAPPPS、GGPSSGAPPS、GPSSGAPPPS、GPSSGAPPS、PSSGAPPPS、PSSGAPPS、SSGAPPPS或SSGAPPS之任一。3.根据权利要求1-2之任一项所述的胰高血糖素类似物，其特征在于，所述胰高血糖素类似物具有GLP-1/GCG/GI...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄岩山，
申请(专利权)人：浙江道尔生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33