一种治疗代谢疾病的多结构域活性蛋白制造技术

本发明专利技术属于生物药物领域，具体涉及一种治疗代谢疾病的多结构域活性蛋白。所述多结构域活性蛋白，其结构式如式I所示：A

【技术实现步骤摘要】
一种治疗代谢疾病的多结构域活性蛋白


[0001]本专利技术属于生物药物领域，具体涉及一种治疗代谢疾病的多结构域活性蛋白。

技术介绍

[0002]糖尿病按病理特征可分为一型糖尿病和二型糖尿病两种。一型糖尿病主要表现为胰岛素分泌不足，需要每天注射胰岛素；而二型糖尿病则是由于人体无法有效利用胰岛素造成。其中二型糖尿病患者占绝大多数。据估计大约80
‑
90％二型糖尿病患者明显肥胖(Center for disease control and prevention(CDC)National Diabetes Fact Sheet,2014)。
[0003]用于治疗二型糖尿病的常规化药如磺酰脲类，噻唑烷二酮类等降糖效果明显，但主要缺点是会导致体重增加(Kahn SE,Haffner SM,Heise MA,Herman WH,Holman RR,Jones NP,et al.Glycemic durability of rosiglitazone,metformin,or glyburide monotherapy.N Engl J Med 2006；355(23):2427
‑
43.)。而用于二型糖尿病的蛋白类药物主要是GLP
‑
1R(GLP
‑
1受体)激动剂，如杜拉鲁肽(Dulaglutide，商品名：)、阿必鲁肽(Albiglutide，商品名)、利拉鲁肽(Liraglutide，商品名及分别用于治疗肥胖和糖尿病)、艾塞那肽(Exenatide，商品名)、利西拉肽(Lixisenatide，商品名)及索马鲁肽(Semaglutide)等。GLP
‑
1R激动剂具有显著的降血糖效应，而且与胰岛素不同的是，GLP
‑
1R激动剂的降糖作用是严格地血糖依赖性的，不容易造成低血糖，还有降体重的效果。例如，杜拉鲁肽的减重大约为2.9公斤，而被批准用于减肥的Liraglutide(一天一次，剂量3mg)减重约8公斤。这些药物的减重主要是通过食欲控制，而且大部分都不超过平均体重的10％。减肥手术(Bariatric surgery)虽然可以显著改善肥胖症和治疗糖尿病，然而其应用并不广泛，因为大部分的患者出于手术风险及长期后遗症的考虑，并不愿意接受这种手术(Obesity and Diabetes，New Surgical and Nonsurgical Approaches，Springer出版社，2015)。
[0004]据报道，经外科减肥手术的患者肠降血糖素(Incretin)分泌会激增(Obesity and Diabetes，New Surgical and Nonsurgical Approaches，Springer出版社，2015)。因此，目前新一代的糖尿病药物主要集中于双效或多效肠降血糖素(Incretin)受体激动剂的研究，如GLP
‑
1R/GIPR和GLP
‑
1R/GCGR双效激动剂，甚至GLP
‑
1R/GIPR/GCGR三效激动剂。
[0005]其中，胰高血糖素(Glucagon)和GLP
‑
1(Glucagon
‑
like peptide
‑
1)的受体在结构上相关，但是这两种激素在控制葡萄糖中表现出截然相反的作用。临床上，GLP
‑
1及其类似物主要用于糖尿病人的血糖控制，而胰高血糖素(Glucagon)则用于急性低血糖症。近年来，越来越多的研究证明，胰高血糖素(Glucagon)尽管存在升血糖的风险，但是却能有效减少体重；更重要的是，GLP
‑
1与Glucagon似乎有正向的附加或协同生理作用，例如Glucagon受体(GCGR)与GLP
‑
1受体(GLP
‑
1R)双激动剂比GLP
‑
1R单激动剂能更有效地减重。虽然GCGR激动可能会导致血糖水平增加，但是这个风险可以通过GLP
‑
1R激动而适当地抵消。
[0006]目前GLP
‑
1R和GCGR的双效激动剂普遍都是基于胃泌酸调节素(Oxyntomodulin)或Glucagon，并且为了改善其短效及酶解的缺陷而进行改造(Oxyntomodulin类似物或Glucagon类似物)。这些类似物大都将第二位的丝氨酸(Ser)突变成非天然氨基酸Aib来抵抗DPP
‑
IV的酶解。这是因为天然的Glucagon与胃泌酸调节素都与天然GLP
‑
1类似，极易遭受血清中DPP
‑
IV蛋白酶的水解而导致失活(Victor A.Gault等，A novel GLP
‑
1/glucagon hybrid peptide with triple
‑
acting agonist activity at GIP,GLP
‑
1and glucagon receptors and therapeutic potential in high
‑
fat fed mice，J Biol Chem.,288(49):35581
‑
91.2013；Bhat VK等，A DPP
‑
IV
‑
resistant triple
‑
acting agonist of GIP,GLP
‑
1and glucagon receptors with potent glucose
‑
lowering and insulinotropic actions in high
‑
fat
‑
fed mice，Diabetologia，56(6):1417
‑
24.2013；John A.Pospisilik等；Metabolism of glucagon by dipeptidyl peptidase IV(CD26)，Regulatory Peptides96:133
–
141,2001；Hinke SA等，Dipeptidyl peptidase IV(DPIV/CD26)degradation of glucagon.Characterization of glucagon degradation products and DPIV
‑
resistant analogs，J Biol Chem 275:3827
–
3834,2000；Alessia Santoprete等，DPP
‑
IV
‑
resistant,long
‑
acting oxyntomodulin derivatives,J.Pept.Sci.,本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多结构域活性蛋白，其结构中包括如式I所示的结构，如式I所示结构为：A
‑
L
a
‑
F
‑
L
b
‑
B，其中，A为GCGR/GLP
‑
1R双效激动活性肽，F为长效蛋白单元，B为天然FGF21或FGF21类似物，L
a
不存在或为连接链，L
b
不存在或为连接链；所述A的氨基酸序列如SEQ ID NO.44～92之任一所示。2.根据权利要求1所述的多结构域活性蛋白，其特征在于，所述B的氨基酸序列如SEQ ID NO.136～148之任一所示。3.根据权利要求1所述的多结构域活性蛋白，其特征在于，还包括以下特征的任一项或多项：(1)所述F的氨基酸序列如SEQ ID NO.9～18之任一所示；(2)当L
a
为连接链时，所述L
a
的氨基酸序列如SEQ ID NO.19～41之任一所示；(3)当L
b
为连接链时，所述L
b
的氨基酸序列如SEQ ID NO.19～41之任一所示。4.根据权利要求1所述的多结构域活性蛋白，其特征在于，所述多结构域活性蛋白包括如SEQ ID NO.150～159，SEQ ID NO.161～166，SEQ ID NO.168～179，SEQ ID NO.181～208，SE...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄岩山，
申请(专利权)人：浙江道尔生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：