酰化的GLP-1/GLP-2双重激动剂制造技术

本发明专利技术涉及对GLP‑1(胰高血糖素样肽1)和GLP‑2(胰高血糖素样肽2)受体具有激动剂活性的化合物。所述化合物尤其可用于预防或治疗肠的损伤和功能障碍、调节体重、以及预防或治疗代谢功能障碍。

Acylated GLP-1/GLP-2 dual agonists

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酰化的GLP-1/GLP-2双重激动剂
本专利技术涉及对GLP-1(胰高血糖素样肽1)和GLP-2(胰高血糖素样肽2)受体具有激动剂活性的酰化化合物。所述化合物尤其可用于预防或治疗肠的损伤和功能障碍、调节体重、以及预防或治疗代谢功能障碍。
技术介绍
肠组织负责产生人胰高血糖素样肽1(GLP-1(7-36))和人胰高血糖素样肽2(GLP-2(1-33))二者，因为它们由相同的细胞产生。人GLP-2是具有以下序列的33个氨基酸的肽：Hy-His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-lle-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH(SEQIDNO1)。其来源于肠的肠内分泌L细胞和脑干的特定区域中胰高血糖素原的特异性翻译后加工。GLP-2与属于II类胰高血糖素分泌素家族的单G蛋白偶联受体结合。GLP-2响应于营养摄入与GLP-1、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)和肠高血糖素(glicentin)共分泌。人GLP-1作为具有以下序列的30个氨基酸的肽产生：Hy-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2(SEQIDNO2)。已经报道了GLP-2通过刺激隐窝中干细胞的增殖和通过抑制绒毛中的凋亡来诱导小肠黏膜上皮的显著生长(Druckeretal.，1996，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93：7911-7916)。GLP-2对结肠也具有生长作用。此外，GLP-2抑制胃排空和胃酸分泌(Wojdemannetal.，1999，J.Clin.Endocrinol.Metab.84：2513-2517)，增强肠屏障功能(Benjaminetal.，2000，Gut47：112-119)，通过上调葡萄糖转运蛋白来刺激肠的己糖转运(Cheeseman，1997，Am.J.Physiol.R1965-71)，并且提高肠血流(Guanetal.，2003，Gastroenterology，125：136-147)。GLP-1已被描述为生理性肠降血糖素(incretin)激素，并且因此已被主要报道为在经口摄入葡萄糖或脂肪之后增强胰岛素应答。然而，通常来说应理解，GLP-1降低胰高血糖素浓度，对抑制快速肠运动具有有益作用(Tolessaetal.，1998，Dig.Dis.Sci.43(10)：2284-90)，并且减慢胃排空。WO2013/164484公开了GLP-2类似物及其医学用途，该GLP-2类似物与h[Gly2]GLP-2相比包含一个或更多个替换并且可具有改变的GLP-1活性的性质。WO2016/066818描述了对GLP-1和GLP-2受体具有双重激动剂(dualagonist)活性的肽，并提出了其医学用途。然而，仍需要具有可接受的稳定性水平的组合了对这两种受体之有效激动剂活性的其他化合物。专利技术概述概括地说，本专利技术涉及对GLP-1(胰高血糖素样肽1)和GLP-2(胰高血糖素样肽2)受体具有激动剂活性(例如，如在体外效力测定中评估的)的化合物。这样的化合物在本说明书中称为“GLP-1/GLP-2双重激动剂”，或简称为“双重激动剂”。因此，本专利技术化合物具有GLP-1(7-36)和GLP-2(1-33)二者的活性。在第一方面，提供了下式所示GLP-1/GLP-2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物：R1-X*-U-R2其中：R1是氢(Hy)、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2是NH2或OH；X*是式I的肽：H-X2-EG-X5-F-X7-X8-E-X10-X11-TlL-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-FI-X24-WL-X27-X28-X29-KIT-X33(I)其中：X2是Aib或GX5是T或S；X7是T或S；X8是S、E或D；X10是L、M、V或Ψ；X11是A、N或S；X15是D或E；X16是G、E、A或Ψ；X17是Q、E、K、L或Ψ；X19是A、V或S；X20是R、K或Ψ；X21是D、L或E；X24是A、N或S；X27是I、Q、K、H或Y；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；X29是H、Y、K或Q；X33是D或E；U不存在或者是1至15个残基的序列，所述残基各自独立地选自K、k、E、A、T、I、L和Ψ；该分子包含一个且仅一个Ψ，其中Ψ是其中侧链与具有式Z1-或Z1-Z2-之取代基缀合的K、k、R、Orn、Dap或Dab的残基，其中Z1-是CH3-(CH2)10-22-(CO)-或HOOC-(CH2)10-22-(CO)-；并且-Z2-选自-ZS1-、-ZS1-ZS2-、-ZS2-ZS1、-ZS2-、-ZS3-、-ZS1ZS3-、-ZS2ZS3-、-ZS3ZS1-、-ZS3ZS2-、-ZS1ZS2ZS3-、-ZS1ZS3ZS2-、-ZS2ZS1ZS3-、-ZS2ZS3ZS1-、-ZS3ZS1ZS2-、-ZS3ZS2ZS1-或-ZS2ZS3ZS2-，其中ZS1是isoGlu、β-Ala、isoLys或4-氨基丁酰基；ZS2是-(Peg3)m-，其中m是1、2或3；并且-ZS3-是1至6个氨基酸单元的肽序列，所述氨基单元独立地选自A、L、S、T、Y、Q、D、E、K、k、R、H、F和G；并且其中X5和X7中的至少一个是T。此处提供的式的肽X*中的多个氨基酸位置根据其在氨基酸链中从N端至C端的线性位置进行编号。在本专利技术上下文中，β-Ala和3-氨基丙酰基可互换使用。在位置3处具有天冬氨酸(Asp，D)和在位置4处具有甘氨酸(Gly)的双重激动剂可以是对GLP-1和GLP-2受体的非常强效的激动剂。然而，这种替换组合导致化合物不稳定并且可能不适合于在水溶液中长期储存。不希望受到理论的束缚，认为位置3处的Asp可通过在其侧链的羧酸官能团与位置4处的残基的主链氮原子之间形成的环状中间体异构化为iso-Asp。现已发现，在位置3处具有谷氨酸(Glu，E)而不是Asp的分子对这样的反应的敏感性要小得多，并且因此当储存在水性溶液中时可显著地更稳定。然而，在肽的中间部分(例如在位置16和17处或附近)具有亲脂性取代基的分子中位置3处的Asp替换为Glu倾向于降低对GLP-2受体和GLP-1受体中的一种或两种的效力，即使在天然GLP-1分子的位置3处存在Glu时也是如此。同时，在位置5和7中的一个或两个处引入Thr残基看来补偿了所损失效力的一些或全部。认为通过在位置29处引入His(H)、Tyr(Y)、Lys(K)或Gln(Q)来代替分别存在于野生型人GLP-1和GLP-2中的Gly(G)和Thr(T)残基也提供了效力的进一步改善。在式I的一些实施方案中：X2是Aib或GX5是T或S；X7是T或S；X8是S；X10是L或Ψ；X11是A或S；X15是D或E；X16是G、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式所示GLP‑1/GLP‑2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物：R

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.09 DK PA2016007571.下式所示GLP-1/GLP-2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物：R1-X*-U-R2其中：R1是氢(Hy)、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2是NH2或OH；X*是式I的肽：H-X2-EG-X5-F-X7-X8-E-X10-X11-TIL-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-FI-X24-WL-X27-X28-X29-KIT-X33(I)其中：X2是Aib或GX5是T或S；X7是T或S；X8是S、E或D；X10是L、M、V或Ψ；X11是A、N或S；X15是D或E；X16是G、E、A或Ψ；X17是Q、E、K、L或Ψ；X19是A、V或S；X20是R、K或Ψ；X21是D、L或E；X24是A、N或S；X27是I、Q、K、H或Y；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；X29是H、Y、K或Q；X33是D或E；U不存在或者是1至15个残基的序列，所述残基各自独立地选自K、k、E、A、T、I、L和Ψ；该分子包含一个且仅一个Ψ，其中Ψ是其中侧链与具有式Z1-或Z1-Z2-之取代基缀合的K、k、R、Om、Dap或Dab的残基，其中Z1-是CH3-(CH2)10-22-(CO)-或HOOC-(CH2)10-22-(CO)-；并且-Z2-选自-ZS1-、-ZS1-ZS2-、-ZS2-ZS1、-ZS2-、-ZS3-、-ZS1ZS3-、-ZS2ZS3-、-ZS3ZS1-、-ZS3ZS2-、-ZS1ZS2ZS3-、-ZS1ZS3ZS2-、-ZS2ZS1ZS3-、-ZS2ZS3ZS1-、-ZS3ZS1ZS2-、-ZS3ZS2ZS1-或ZS2ZS3ZS2-，其中ZS1是isoGlu、β-Ala、isoLys或4-氨基丁酰基；ZS2是-(Peg3)m-，其中m是1、2或3；并且-ZS3-是1至6个氨基酸单元的肽序列，所述氨基单元独立地选自A、L、S、T、Y、Q、D、E、K、k、R、H、F和G；并且其中X5和X7中的至少一个是T。2.根据权利要求1所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中：X2是Aib或G；X5是T或S；X7是T或S；X8是S；X10是L或Ψ；X11是A或S；X15是D或E；X16是G、E、A或Ψ；X17是Q、E、K、L或Ψ；X19是A或S；X20是R或Ψ；X21是D、L或E；X24是A；X27是I、Q、K或Y；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；X29是H、Y或Q；并且X33是D或E。3.根据权利要求1或权利要求2所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X16是E且X17是Q。4.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中：X11是A且X15是D；X11是S且X15是E；或X11是A且X15是E。5.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X27是I。6.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X29是H，并且任选地X28是A或X28是E。7.根据权利要求1至5中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X29是Q并且任选地X27是Q。8.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X27至X29处的残基具有选自以下的序列：IQH；IEHIAH；IHH；IYH；ILH；IKH；IRH；ISH；QQH；YQH；KQH；IQQ；IQY；IQT；和IAY。9.根据权利要求1所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X*是式II的肽：H-X2-EG-X5-F-X7-SELATILD-X16-X17-AAR-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD(II)其中：X2是Aib或GX5是T或S；X7是T或S；X16是G或Ψ；X17是Q、E、K、L或Ψ；X21是D或L；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；X29是H、Y或Q。10.根据权利要求1或权利要求9所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X16是Ψ且X17是Q、E、K或L，或者X16是G且X17是Ψ。11.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X21是D。12.根据权利要求1所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X*是式III的肽：H[Aib]EG-X5-F-X7-SE-X10-ATILD-X16-X17-AA-X20-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD(III)其中：X5是T或S；X7是T或S；X10是L或Ψ；X16是G、E、A或Ψ；X17是Q、E、K、L或Ψ；X20是R或Ψ；X21是D或L；X28是E、A或Q；X29是H、Y或Q；并且X5和X7中的至少一个是T。13.根据权利要求1所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X*是式IV的肽：H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-X16-X17-AAR-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD(IV)其中：X5是T或S；X7是T或S；X16是G或Ψ；X17是E、K、L或Ψ；X21是D或L；X28是E或A；X29是H、Y或Q；并且X5和X7中的至少一个是T。14.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X16是Ψ且X17是E、K或L。15.根据权利要求1至13中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X16是G且X17是Ψ。16.根据权利要求14或权利要求15所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中：X21是D且X28是E；X21是D且X28是A；X21是L且X28是E；X21是L且X28是A。17.根据权利要求1所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X*是式V的肽：H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-Ψ-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD(V)其中X5是T或S；X7是T或S；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；X29是H、Y或Q；并且X5和X7中的至少一个是T。18.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中：X5是S且X7是T；X5是T且X7是S；或X5是T且X7是T。19.根据权利要求18所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X5是S且X7是T，或者X5是T且X7是T。20.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中Ψ是侧链与取代基Z1-或Z1-Z2-缀合的Lys残基。21.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中Z1-是十二烷酰基、十四烷酰基、十六烷酰基、十八烷酰基或二十烷酰基。22.根据权利要求1至20中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中Z1-是：13-羧基十三烷酰基，即HOOC-(CH2)12-(CO)-；15-羧基十五烷酰基，即HOOC-(CH2)14-(CO)-；17-羧基十七烷酰基，即HOOC-(CH2)16-(CO)-；19-羧基十九烷酰基，即HOOC-(CH2)18-(CO)-；或21-羧基二十一烷酰基，即HOOC-(CH2)20-(CO)-。23.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中Z2不存在。24.根据权利要求1至22中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中Z2包含单独的ZS1或与ZS2和/或ZS3组合的ZS1。25.根据权利要求24所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中：-ZS1-是isoGlu、β-Ala、isoLys或4-氨基丁酰基；-ZS2-，当存在时，是-(Peg3)m-，其中m是1、2或3；并且-ZS3-是1至6个氨基酸单元的肽序列，所述氨基单元独立地选自A、L、S、T、Y、Q、D、E、K、k、R、H、F和G，例如肽序列KEK。26.根据权利要求24或权利要求25所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中Z2具有式-ZS1-ZS3-ZS2-，其中ZS1与Z1键合并且ZS2与Ψ的氨基酸组分的侧链键合。27.根据权利要求26所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中-Z2-是：isoGlu(Peg3)0-3；β-Ala(Peg3)0-3；isoLys(Peg3)0-3；4-氨基丁酰基(Peg3)0-3；或isoGlu-KEK-(Peg3)0-3。28.根据权利要求1至20中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中Z1-或Z1-Z2-是：[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu；[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-；[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-；[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-；[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-；[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-；[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-；[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-；[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3-；[十六烷酰基]-βAla-；[十六烷酰基]-isoGlu-；或十八烷酰基-。29.根据权利要求28所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中Ψ是：K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)；K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)；K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3)；K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu)；K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK)；K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)；K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3)；K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)；K([19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3)；K([十六烷酰基]-βAla-；K([十六烷酰基]-isoGlu)；或K(十八烷酰基)。30.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中U是1至10个氨基酸长、1至7个氨基酸长、3至7个氨基酸长、1至6个氨基酸长、或3至6个氨基酸长。31.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中U包含至少一个带电荷的氨基酸，例如两个或更多个带电荷的氨基酸。32.根据权利要求31所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中U包含至少1个带正电荷的氨基酸和至少一个带负电荷的氨基酸。33.根据权利要求3或权利要求32所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中U是交替地带正电荷和带负电荷的氨基酸的链。34.根据权利要求31至33中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中U仅包含选自K、k、E和Ψ的残基。35.根据权利要求34所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中U是K3、K4、K5、K6、K7、k3、k4、k5、k6或k7。36.根据权利要求31至33中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中U是KEK、EKEKEK、EkEkEk、AKAAEK、AKEKEK或ATILEK。37.根据权利要求31至33中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中U是K1-14-Ψ、K1-9-Ψ、K1-6-Ψ、k1-14-Ψ、k1-9-Ψ、k1-6-Ψ、KEΨ、EKEKEΨ、EkEkEΨ、AKAAEΨ、AKEKEΨ或ATILEΨ。38.根据权利要求1至29中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中U不存在。39.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中R1是Hy和/或R2是OH。40.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X*或X*-U具有以下序列：H[Aib]EGTFSSELATILDΨEAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDΨEAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDΨEAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILDΨKAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDΨKAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDΨKAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILDGΨAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDGΨAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDGΨAARDFIAWLIEHKITD：H[Aib]EGTFSSELATILDΨLAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDΨLAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDΨLAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILDΨLAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDΨLAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDΨLAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDΨEAARLFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILDΨQAARDFIAWLIQHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIQHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDΨQAARDFIAWLIQHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILDΨQAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILDΨQAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDΨQAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDΨQAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIHHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIYHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLILHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIKHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIRHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLISHKITDH[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLQQHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLYQHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLKQHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIQQKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIQYKITD；H[Aib]EGTFSSELSTILEΨQASREFIAWLIAYKITE；H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkΨ；H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkΨ；H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkkΨ；H[Aib]EGSFTSEΨATILDEQAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILEGΨAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDEQAAΨDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDEQAAΨDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFTSEΨATILDEQAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDAΨAARDFIAWLIEHKITD；或H[Aib]EGSFTSELATILDAKAAΨDFIAWLIEHKITD。41.根据权利要求40所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X*或X*-U具有以下序列：H[Aib]EGTFSSELATILD[K＊]EAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]EAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]EAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILD[K＊]KAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]KAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]KAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILDG[K＊]AARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDG[K＊]AARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDG[K＊]AARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILD[K＊]LAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]LAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]LAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILD[K＊]LAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]LAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]LAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]EAARLFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIQHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIQHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIQHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIHHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIYHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLILHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIKHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIRHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLISHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLQQHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLYQHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLKQHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIQQKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIQYKITD；H[Aib]EGTFSSELSTILE[K＊]QASREFIAWLIAYKITE；H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkk[k＊]；H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkk[k＊]；H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkk[k＊]；H[Aib]EGSFTSE[K＊]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILEG[K＊]AARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K＊]DFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K＊]DFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFTSE[K＊]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDA[K＊]AARDFIAWLIEHKITD；或H[Aib]EGSFTSELATILDAKAA[K＊]DFIAWLIEHKITD；其中K*或k*分别表示其中侧链与取代基Z1-或Z1Z2-缀合的L或D赖氨酸残基。42.根据权利要求41所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X*或X*-U具有以下序列：H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILDG[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILDG[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILDG[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARLFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD；H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD；H[Aib]EGTFTSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD；H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD；H[Aib]EGSFTSE...

【专利技术属性】
技术研发人员：比亚内·杜拉森，乔纳森·格里芬，利塞·吉姆，阿利斯泰尔·文森特·戈登·爱德华兹，
申请(专利权)人：西兰制药公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK