抗微生物肽制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物或其药用盐：式(I)，其中n、R1、R1’、R2、R3、R4、R4’和R5‑R14在说明书中定义。式(I)的化合物可以用于治疗细菌感染。

Antimicrobial Peptide

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗微生物肽相关申请的交叉参考依据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2016年12月13日提交的美国临时申请号62/433,567的优先权，将其公开内容以其整体并入本文中。
本公开内容涉及抗微生物肽，以及相关的组合物和方法。背景根据美国疾病控制中心(CDC)2013年关于抗生素耐药性威胁的报告，抗菌素耐药性是我们最严重的健康威胁之一。因此，需要新的抗生素来对抗细菌感染。概述在一个方面，本公开内容的特征在于一种式(I)的化合物或其药用盐：其中n为0或1；R1和R1’各自独立地是H、C1-C6烷基、C(O)-Ra或C(O)O-Ra，其中Ra是任选地被NH2、芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基；R2是任选地被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基或杂芳基任选地被卤素、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；R3是H、C1-C6烷基或C(O)-Rb，其中Rb是C1-C6烷基；R4和R4’各自独立地是H、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R5是任选地被OH、NH-Rc、芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，或者任选地被C1-C6烷基取代的芳基，其中Rc是H、C(O)O-Rc’或任选地被C1-C6烷基取代的-SO2-苯基，Rc’是C1-C6烷基或C1-C6烯基；R6是任选地被C(O)-NH(Rd)、NH(Rd)、NHC(O)-Rd、芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中各个Rd独立地是H、芳基、杂芳基或任选地被芳基取代的C1-C6烷基；R7是H、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R8是H、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R9是H、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R10是H、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R11是任选地被OH、NH2、芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基；R12是H或C1-C6烷基；R13是任选地被以下取代的C1-C6烷基：杂芳基、NH(＝NH)NH(Re)、NH(＝O)NH(Re)、N(Re)2、N(Re)3+、COORe、COO-NH(CH2)2N(Re)2或任选地被NH(＝NH)NH(Re)取代的芳基，其中各个Re独立地是H、NO2、任选地被芳基取代的C1-C6烷基(例如，苯基)或C(O)-Re’，Re’是C1-C6烷基；并且R14是任选地被NH2取代的C1-C6烷基；条件是，所述化合物不是在另一个方面，本公开内容的特征在于一种药物组合物，所述药物组合物包含本文中所述的式(I)的化合物和药用载体。在仍然另一个方面，本公开内容的特征在于一种治疗细菌感染的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文中所述的药物组合物。在仍然另一个方面，本公开内容的特征在于本文中所述的化合物或药物组合物，其用作药物。在仍然另一个方面，本公开内容的特征在于本文中所述的化合物或药物组合物，其在治疗细菌感染的方法中使用。在仍然另一个方面，本公开内容的特征在于本文中所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗细菌感染。其他特征、目的和优点根据说明书和权利要求书将是明显的。详述本公开内容总体上涉及可以用于治疗细菌感染的肽(例如，缩肽)。特别地，本公开内容基于以下出乎意料的发现，即某些肽可以有效地用于治疗由革兰氏阳性细菌(例如，艰难梭菌(Clostridiumdifficile)或金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus))和革兰氏阴性细菌(例如，大肠杆菌(Escherichiacoli))(包括它们的耐药性菌株)引起的感染。另外，这些肽可以以相对高合成收率合成。在某些实施方案中，本文中所述的抗微生物肽可以相对于革兰氏阴性细菌对于革兰氏阳性细菌具有提高的选择性。在某些实施方案中，抗微生物肽可以相对于其他细菌而对于艰难梭菌(C.difficile)具有提高的效力和选择性。在一些实施方案中，抗微生物肽在治疗细菌感染时可以具有高效力和低细胞毒性二者。在某些实施方案中，抗微生物肽可以具有改善的药代动力学特性和/或生物物理特性(如溶解度和稳定性)。在一些实施方案中，本文中所述的抗微生物肽是式(I)的那些或其药用盐：其中n为0或1；R1和R1’各自独立地是H、C1-C6烷基、C(O)-Ra或C(O)O-Ra，其中Ra是任选地被NH2、芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基；R2是任选地被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基或杂芳基任选地被卤素、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；R3是H、C1-C6烷基或C(O)-Rb，其中Rb是C1-C6烷基；R4和R4’各自独立地是H、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R5是任选地被OH、NH-Rc、芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，或者任选地被C1-C6烷基取代的芳基，其中Rc是H、C(O)O-Rc’或任选地被C1-C6烷基取代的-SO2-苯基，Rc’是C1-C6烷基或C1-C6烯基；R6是任选地被C(O)-NH(Rd)、NH(Rd)、NHC(O)-Rd、芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中各个Rd独立地是H、芳基、杂芳基或任选地被芳基取代的C1-C6烷基；R7是H、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R8是H、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R9是H、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R10是H、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R11是任选地被OH、NH2、芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基；R12是H或C1-C6烷基；R13是任选地被以下取代的C1-C6烷基：杂芳基、NH(＝NH)NH(Re)、NH(＝O)NH(Re)、N(Re)2、N(Re)3+、COORe、COO-NH(CH2)2N(Re)2或任选地被NH(＝NH)NH(Re)取代的芳基，其中各个Re独立地是H、NO2、任选地被芳基取代的C1-C6烷基或C(O)-Re’，Re’是C1-C6烷基；并且R14是任选地被NH2取代的C1-C6烷基；条件是，所述化合物不是术语“烷基”是指饱和的、直链或支链烃部分，如-CH3或-CH(CH3)2。术语“烷氧基”是指与氧基共价键合的饱和的、直链或支链烃部分，如-OCH3或-OCH(CH3)2。术语“烯基”是指含有碳碳双键的直链或支链烃部分，如-CH2-CH＝CH2或-CH＝C(CH3)2。术语“芳基”是指具有一个或多个芳族环的烃部分。芳基部分的实例包括苯基(Ph)、亚苯基、萘基、亚萘基、芘基、蒽基和菲基。术语“杂芳基”是指具有一个或多个含有至少一个杂原子(例如，N、O或S)的芳族环的部分。杂芳基部分的实例包括呋喃基、亚呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基和吲哚基。在一些实施方案中，本文中所述的抗微生物肽是式(II)的那些或其药用盐：其中n、R1、R1’、R2、R3、R4、R4’和R5-R14可以与在以上式(I)中所述的那些相同。在一些实施方案中，式(I)和(II)中的n为0。在一些实施方案中，式(I)和(II)中的R1是H或C1-C6烷基，并且R1’是H。在一些实施方案中，式(I)和(II)中的R2是任选地被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基或杂芳基基团被卤素(halo)、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。在一些实施方案中，式(I)和(II)中的R2是被苯基取代的C1-C6烷基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物或其药用盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.13 US 62/433,5671.一种式(I)的化合物或其药用盐：其中n为0或1；R1和R1’各自独立地是H、C1-C6烷基、C(O)-Ra或C(O)O-Ra，其中Ra是任选地被NH2、芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基；R2是任选地被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基或杂芳基任选地被卤素、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；R3是H、C1-C6烷基或C(O)-Rb，其中Rb是C1-C6烷基；R4和R4’各自独立地是H、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R5是任选地被OH、NH-Rc、芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，或者任选地被C1-C6烷基取代的芳基，其中Rc是H、C(O)O-Rc’或任选地被C1-C6烷基取代的-SO2-苯基，Rc’是C1-C6烷基或C1-C6烯基；R6是任选地被C(O)-NH(Rd)、NH(Rd)、NHC(O)-Rd、芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中各个Rd独立地是H、芳基、杂芳基或任选地被芳基取代的C1-C6烷基；R7是H、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R8是H、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R9是H、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R10是H、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R11是任选地被OH、NH2、芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基；R12是H或C1-C6烷基；R13是任选地被以下取代的C1-C6烷基：杂芳基、NH(＝NH)NH(Re)、NH(＝O)NH(Re)、N(Re)2、N(Re)3+、COORe、COO-NH(CH2)2N(Re)2或任选地被NH(＝NH)NH(Re)取代的芳基，其中各个Re独立地是H、NO2、任选地被芳基取代的C1-C6烷基，或C(O)-Re’，Re’是C1-C6烷基；并且R14是任选地被NH2取代的C1-C6烷基；条件是，所述化合物不是2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(II)的化合物：3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n为0。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H或C1-C6烷基，并且R1’是H。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是被苯基取代的C1-C6烷基，其中所述苯基基团任选地被卤素取代。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是H或C(O)-Rb，其中Rb是C1-C6烷基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是H、C1-C6烷基或杂芳基，并且R4’是H或C1-C6烷基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是芳基，或者被OH、NH2或杂芳基取代的C1-C6烷基。9.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是被C(O)NH2取代的C1-C6烷基。10.根据权利要求1所述的化合物，其中R7、R8、R9、R10、R12和R14各自是C1-C6烷基。11.根据权利要求1所述的化合物，其中R11是被OH取代的C1-C6烷基。12.根据权利要求1所述的化合物，其中R13是被NH(＝NH)NH(Re)或N(Re)2取代的C1-C6烷基，其中各个Re独立地是H或C1-C6烷基。13.一种式(II)的化合物或其药用盐：其中n为0或1；R1和R1’各自独立地是H、C1-C6烷基、C(O)-Ra或C(O)O-Ra，其中Ra是任选地被NH2、芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基；R2是任选地被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中所述芳基或杂芳基任选地被卤素、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；R3是H、C1-C6烷基或C(O)-Rb，其中Rb是C1-C6烷基；R4和R4’各自独立地是H、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R5是任选地被OH、NH-Rc、芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基、或者任选地被C1-C6烷基取代的芳基，其中Rc是H、C(O)O-Rc’或任选地被C1-C6烷基取代的-SO2-苯基，Rc’是C1-C6烷基或C1-C6烯基；R6是任选地被C(O)-NH(Rd)、NH(Rd)、NHC(O)-Rd、芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，其中各个Rd独立地是H、芳基、杂芳基或任选地被芳基取代的C1-C6烷基；R7是H、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R8是H、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R9是H、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R10是H、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R11是任选地被OH、NH2、芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基；R12是H或C1-C6烷基；R13是任选地被以下取代的C1、C2或C4-C6烷基：杂芳基、NH(＝NH)NH(Re)、NH(＝O)NH(Re)、COORe、COO-NH(CH2)2N(Re)2或任选地被NH(＝NH)NH(Re)取代的芳基，其中各个Re独立地是H、NO2、任选地被芳基取代的C1-C6烷基或C(O)-Re’，Re’是C1-C6烷基；和R14是任选地被NH2取代的C1-C6烷基。14.根据权利要求13所述的化合物，其中n为0。15.根据权利要求13所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基并且R1’是H。16.根据权利要求13所述的化合物，其中R2是被苯基取代的C1-C6烷基。17.根据权利要求13所述的化合物，其中R3是H。18.根据权利要求13所述的化合物，其中R4是C1-C6烷基并且R4’是C1-C6烷基。19.根据权利要求13所述的化合物，其中R5是被OH、NH2或杂芳基取代的C1-C6烷基。20.根据权利要求13所述的化合物，其中R6是被C(O)NH2取代的C1-C6烷基。21.根据权利要求13所述的化合物，其中R7、R8、R9、R10、R12和R14各自是C1-C6烷基。22.根据权利要求13所述的化合物，其中R11是被OH取代的C1-C6烷基。23.根据权利要求13所述的化合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：安托万·埃尼诺，丹尼尔·威廉·卡尼，
申请(专利权)人：辉凌公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL