含有apelin 12环肽的药物组合物及用途制造技术

一种环肽cyclic(RPRLSHKGPMPF)，其中R:精氨酸；P:脯氨酸；L:亮氨酸；S:丝氨酸；H:组氨酸；K:赖氨酸；G:甘氨酸；M:蛋氨酸；F:苯丙氨酸，它是由apelin 12首尾相连所形成的环肽。该环肽具有抗血小板聚集以及抗血栓形成的作用。

Pharmaceutical Compositions Containing APelin 12 Cyclic Peptide and Their Applications

A cyclic peptide (RPRLSHKGPMPF), in which R: arginine; P: proline; L: leucine; S: serine; H: histidine; K: lysine; G: glycine; M: methionine; F: phenylalanine, is a cyclic peptide formed by the end of Apelin 12. The cyclic peptide has anti-platelet aggregation and anti-thrombosis effects.

【技术实现步骤摘要】
含有apelin12环肽的药物组合物及用途
本专利技术涉及含有apelin12环肽的药物组合物及用途。apelin12首尾相连形成的环肽，其具有抑制ADP诱导血小板聚集和体外血栓形成的作用以及通过作用APJ受体抑制Apelin-12,17,36的促血小板聚集作用。
技术介绍
1998年，Tatemoto等从牛胃提取物中分离得到的一种多肽，即apelin。Apelin是APJ(1993年发现的一种与血管紧张素受体Ⅰ型受体有35％的同源性的新的G蛋白偶联受体)的内源性配体。人源的apelin前体蛋白原有77个氨基酸，可被剪切成多种长短不一的片段，包括apelin-12,apelin-13,apelin-15,apelin-16,apelin-17,apelin-19,apelin-28,apelin-31,apelin-36，其中具有内源性活性的包括apelin-12，17，36。Apelin/APJ系统体内广泛表达包括心脏、肺、肝脏、肾脏等等。同时apelin/APJ系统也拥有多种生理功能和生物学功能，本实验组发现Apelin-12，17，36可以促进血小板聚集，血小板聚集是血栓及血栓性疾病形成的重要环节。血小板是血细胞中的一种，但其本质不是细胞，是从骨髓成熟的巨核细胞胞质裂解脱落下来的具有生物活性的脱落物。血小板不具有细胞核，体积较小，寿命大概在7到14天，呈双面微凸的圆盘状。很长一段时间内，血小板都被看作是血液中的无功能的细胞碎片。后有大量研究发现，血小板在某些刺激物的作用下会被激活，发生各种改变：形变，粘附，聚集和释放反应。血小板的这些改变可以先后出现，或以不同组合出现，或单独出现，参与体内血管的修复与生理性止血，并且与动脉粥样硬化性血栓形成，脑血栓疾病，肿瘤转移，炎症反应等疾病密切相关。血小板活化和损伤的血管内皮参与粥样斑块形成并导致粥样斑块不稳定，血小板活化还是再灌注损伤的重要原因。机体在正常情况下时，血小板处于静息状态，不易发生活化；而当机体内血管内皮发生损伤或者炎症时，血小板即活化发生聚集进而启动凝血过程。血小板过度活化则会形成血栓。那么，探索抑制血小板聚集的药物，以及为血栓栓塞性疾病及其相关疾病寻找相应的作用靶点具有重要意义。Apelin有促进血小板聚集的功能但将其环成环状以后可以逆转其促血小板聚集的作用并抑制Apelin-12，17，36诱导的促血小板聚集作用。
技术实现思路
本申请的专利技术人将apelin12第1位与第12位相连成环的肽命名为1,12-cApelin12。它具有以下通式(I)：cyclic(RPRLSHKGPMPF)(I)，式中：R:精氨酸；P:脯氨酸；L:亮氨酸；S:丝氨酸；H:组氨酸；K:赖氨酸；G:甘氨酸；M:蛋氨酸；F:苯丙氨酸。通式(I)的环肽是由apelin12首尾相连所形成的环肽。通式(I)的环肽是由肽链apelin12的第1位与第12位相连成环所形成的1,12-cApelin12。它属于一种抑制血小板聚集和血栓形成肽，希望能抑制ADP和Apelin-12，17，36的促血小板聚集作用。其中，ADP通过激活血小板膜上的ADP受体，抑制ATP酶的活性，使血小板暴露出磷脂表面等多种作用引起血小板聚集。ADP是机体凝血系统中的天然成分，对于内源性凝血有着尤其重要的作用。本专利技术首先提供一种抗血小板聚集和抗血栓形成的药物组合物(口服或注射)，它包含以下通式(I)的环肽：cyclic(RPRLSHKGPMPF)(I)，式中：R:精氨酸；P:脯氨酸；L:亮氨酸；S:丝氨酸；H:组氨酸；K:赖氨酸；G:甘氨酸；M:蛋氨酸；F:苯丙氨酸。本专利技术还提供以下通式(I)的环肽用于制备药物的用途，其中该药物用于治疗由血小板聚集或血栓形成所引起的疾病；或该药物预防血小板聚集或预防血栓形成，cyclic(RPRLSHKGPMPF)(I)，式中：R:精氨酸；P:脯氨酸；L:亮氨酸；S:丝氨酸；H:组氨酸；K:赖氨酸；G:甘氨酸；M:蛋氨酸；F:苯丙氨酸。根据本专利技术的再一方面，提供上述环肽用于制备药物的用途。其中该药物用于治疗由血小板聚集或血栓形成所引起的疾病；或该药物预防血小板聚集或预防血栓形成。本专利技术发现了1,12-cApelin12的生理学功能，其本身对血小板聚集无作用。本专利技术发现了1,12-cApelin12的生理学功能，其本身对体外血栓形成无作用。本专利技术发现了1,12-cApelin12的生理学功能，能抑制ADP诱导的兔血小板聚集。本专利技术发现了1,12-cApelin12的生理学功能，能抑制ADP诱导的兔体外血栓形成。本专利技术发现了1,12-cApelin12的生理学功能，能抑制Apelin-12诱导的兔血小板聚集。本专利技术发现了1,12-cApelin12的生理学功能，能抑制Apelin-17诱导的兔血小板聚集。本专利技术发现了1,12-cApelin12的生理学功能，能抑制Apelin-36诱导的兔血小板聚集。本专利技术发现了1,12-cApelin12的作用靶点，能抑制Apelin-12,17,36诱导的兔血小板聚集。本专利技术涉及一种apelin12环肽；涉及其抑制新西兰兔血小板聚集和体外血栓形成的新功能研究。通过将肽链apelin12首尾相连，形成环状化合物。本申请的专利技术人将其命名为1,12-cApelin12。发现1,12-cApelin12能抑制ADP诱导的新西兰兔血小板聚集和ADP诱导的新西兰兔体外血栓形成，以及通过作用APJ受体抑制内源性肽apelin-12,17,36诱导的促血小板聚集作用。本专利技术还公开了1,12-cApelin12环肽在血栓形成的中的基础研究以作为一种新型抗血栓形成的药物。cyclic(RPRLSHKGPMPF)。因此，本专利技术还提提供上述环肽作为作用于ADP受体和APJ受体的靶向剂药物的用途。在体外实验中，浓度为梯度的0.001,0.01,0.1,1微mol/每升。本专利技术的有益技术效果1、本专利技术的环肽具有理想的抗血小板聚集和抗血栓形成的作用，因此，可用于制备药物。2、本专利技术环肽具是具体靶点(ADP受体和APJ受体)的抑制剂，因此，可用于制备靶点的抑制剂。附图说明：图1为本专利技术环肽的HPLC分析结果。图2为本专利技术环肽的MS分析结果。图3为1,12-cApelin12单独对血小板聚集的影响的分析(结果为：无影响)。其中：Mean±SEM,n＝5,nsvscontrol。图4为1,12-cApelin12抑制ADP诱导的血小板聚集的分析。其中：ADPat5μMtogetherwith1,12-cApelin12for5min,mean±SEM,n＝6,###P<0.001vscontrol；nsvsADPgroup；***P<0.001vsADPgroup。图5为1,12-cApelin12抑制apelin-12,17,36诱导的血小板聚集的分析。其中：Apelin-12,17或36togetherwith1,12-cApelin12for5min,mean±SEM,n＝3,***P<0.001vscontrol；**P<0.01vsApelin-12group；##P<0.01vsApelin-17group；@@P<0本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗血小板聚集和抗血栓形成的药物组合物，它包含以下通式(I)的环肽：cyclic(RPRLSHKGPMPF)    (I)，式中：R:精氨酸；P:脯氨酸；L:亮氨酸；S:丝氨酸；H:组氨酸；K:赖氨酸；G:甘氨酸；M:蛋氨酸；F:苯丙氨酸。

【技术特征摘要】
2017.07.11 CN 20171056288241.一种抗血小板聚集和抗血栓形成的药物组合物，它包含以下通式(I)的环肽：cyclic(RPRLSHKGPMPF)(I)，式中：R:精氨酸；P:脯氨酸；L:亮氨酸；S:丝氨酸；H:组氨酸；K:赖氨酸；G:甘氨酸；M:蛋氨酸；F:苯丙氨酸。2.以下通式(I)的环肽用于制备药物的用途，其中该药物用于治疗由血小板聚集或血栓形成所引起的疾病；或该药物预防血小板聚集或预防血栓形成，cyclic(RPRLSHKGPMPF)(I)，式中：R:精氨酸；P:脯氨酸；L:亮...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈临溪，罗旭灵，李兰芳，陈哲，刘梅青，吕德官，
申请(专利权)人：南华大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43