一种固体高分子格氏试剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种固体高分子格氏试剂的制备方法，可用于多肽、寡核苷酸、寡糖等的固相合成：可用于气体处理清除羰基类化合物。该方法主要包括下述步骤：1、卤代聚苯乙烯骨架基质的制备和纯化；2、与蒽镁‑四氢呋喃络合物反应生成高分子有机镁卤化物，即高分子格氏试剂。其中卤代基质的制备采用先聚合再卤化和直接共聚两种方式进行，基质的粒度、比表面积和基团含量等指标均可进行调控。本发明专利技术的固体高分子格氏试剂可与多种小分子化合物发生亲核反应生成高分子功能基衍生物，应用于多肽、寡核苷酸、低聚糖等的固相合成，及气体中含羰基化合物的清除。与传统可溶性小分子格氏试剂相比，本发明专利技术具有制备方便、储存稳定高、立体选择性好、容量分离等优点，有望应用于工业化大生产。

A Solid Polymer Grignard Reagent and Its Preparation Method

【技术实现步骤摘要】
一种固体高分子格氏试剂及其制备方法
本专利技术属于高分子材料领域，涉及高分子固体烷基化试剂的制备，具体来说是一类以有机高分子聚合物的卤代物为基质的高分子有机金属镁试剂的制备方法，该专利技术可用于固相合成载体的制备，或用于气体处理清除羰基类化合物。
技术介绍
高分子试剂是指通过功能化反应将有机合成中的小分子试剂或小分子反应底物键合到聚合物分子链上，然后进行有机合成反应的功能高分子材料。高分子试剂的应用溯源于20世纪30年代中期，以缩聚法制得离子交换树脂为起点。1944年又制得以苯乙烯-二乙烯基苯为母体的离子交换树脂和电子交换树脂，但直到1963年R.B.梅里菲尔德和R.L.莱特辛格分别成功地在高分子载体上进行了肽的固相合成之后，聚合物负载反应的优点才被充分认识，对高分子试剂的研究随之也得到重视，相继合成了各类高分子试剂，并在80年代末发展出了组合化学技术，有效地应用在新材料和新药物的开发，手性化合物的合成和拆分，多肽、寡核苷酸和低聚糖的固相合成，有机合成反应机理研究，特效分离、分析和临床化验，湿法冶金及生物医学等方面。和传统的液体小分子试剂相比，高分子试剂结合了聚合物骨架与反应活性基团双方的优点，具有易分离、可再生、稳定性和安全性好、反应专一性和选择性高、对环境友好、适于连续化和机械化操作等优点。按照功能，高分子试剂一般可分为高分子氧化还原试剂、高分子卤代试剂、高分子酰基化试剂、高分子烷基化试剂、高分子亲核试剂等，可参与氧化、还原、卤代、酰基化、烷基化、偶氮化、亲核、亲电、缩合等多种反应。高分子烷基化试剂指能够在反应物中引入新的烷基，或者使原有烷基碳链延长的高分子试剂。高分子烷基化试剂可分为高分子有机金属试剂、高分子金属络合物、高分子叠氮化物三大类，高分子格氏试剂是高分子烷基化试剂的一种，属于高分子有机金属镁试剂。格氏试剂全名格利雅试剂，可溶于有机溶剂中与活泼氢、活泼卤代烷、极性不饱和键和金属卤化物等发生亲核反应生成多种类型的化合物，广泛用于有机合成，为有机化学工业中的重要试剂。传统的可溶性格氏试剂存在以下几个缺点：1、易形成副产物，试剂在制备时温度过高、浓度过大、操作过快以及使用某些溶剂的情况下，会发生副反应Wutz偶联使试剂本身缔合而产生二聚物乃至低聚物，造成收率下降，使用碘代烃制备时尤其明显；2、稳定性和安全性较差，存放时因其活泼性较强，易和包括空气中的水分在内的含活泼氢物质以及氧气、二氧化碳发生反应，且有自身偶联的可能，因而不易储存，使用时需现配现用；3、后处理困难，格氏试剂参与的反应为格氏反应，反应结束后需要对多余的格氏试剂进行淬灭，包含水解、分层、中和、洗涤、旋蒸、萃取等一系列的后处理步骤，较为繁琐且易形成粘稠的胶状物，对过滤造成困难。综上所述，本专利技术旨在提供一种制备方便、安全性好、储存稳定、容易分离的新型固体高分子格氏试剂及其制备方法。
技术实现思路
针对上述现有格氏试剂的问题，本专利技术提供了一种新型固体高分子格氏试剂，试剂以苯乙烯-二乙烯苯或苯乙烯-双甲基丙烯酸一缩二乙二醇酯共聚物的氯、溴或碘代物为基质，基质与镁元素之间形成共价偶联的烃基为苯基或苄基。该试剂反应活性好，可参与各种格氏反应，如与醛、酮等小分子化合物发生亲核加成反应生成高分子醇类，有望应用于固相合成载体的制备，或气体中含羰基化合物的清除，且目前市场上尚无类似产品。为了实现上述目的，本专利技术所提供的固体高分子格氏试剂的制备方法所采用的的具体步骤如下：1、高分子卤代物基质的制备：本专利技术中高分子卤代物基质的制备采用两种方法：一是通过后修饰将卤素通过功能基反应以共价键结合到预先聚合的交联共聚物上；二是由带有卤素的特定功能基单体与普通单体、交联剂共聚而成。方法一：(1)聚合反应：i.在40-60质量份的苯乙烯(St)、6-60质量份的交联剂的混合液中加入0.4-1质量份的过氧化苯甲酰(BPO)，常温搅拌完全溶解，再加入0-200质量份的致孔剂，搅拌混合均匀，配制成油相。ii.在300-600质量份的水中加入2.5-9质量份的聚乙烯醇1788，50-60℃下搅拌2-4h使之完全溶解，配制成水相。iii.将油相缓慢投入水相中，静置10min，搅拌调节油滴至合适粒径范围后，升温至80-90℃，反应8-14h，停止反应，冷却至40-50℃。iv.滤出反应母液，依次用50℃热水、石油醚洗涤固体产物至洗出液点板不留油痕，将固体产物50-60℃烘干后筛分至所需粒度规格，得到聚苯乙烯骨架的高分子聚合物基质。(2)氯甲基化反应：i.将100质量份的高分子聚合物基质与500-1000质量份的1，2-二氯乙烷和50-200质量份的氯甲醚混合，20-35℃下搅拌溶胀1-1.5h。ii.升温至40-45℃，搅拌下分2-3次向反应体系内加入40-160质量份的无水氯化锌，每次间隔20-30min，期间逐步升温至50-60℃，保温反应8-18h，停止反应。iii.滤出反应母液，依次用1，2-二氯乙烷、乙醇、纯水洗涤固体产物各3次，再用丙酮、纯水洗涤至洗出液硝酸银检测不含游离氯，转乙醇相，抽干溶剂，室温下晾干后，35-40℃真空干燥至挥发分＜2％，得到高分子氯苄基质。(3)溴化反应：i.将100质量份的高分子氯苄基质、110-150质量份的乙酸钾和550-750质量份的N，N-二甲基甲酰胺加入带有氯化钙干燥管的反应器中，20-35℃下搅拌溶胀1-1.5h。ii.升温至80-85℃，保温反应20-24h，检测基质无残氯，停止反应，滤出反应母液，依次用N，N-二甲基甲酰胺、甲醇洗涤固体产物各3次，纯水洗至pH＝6，转乙醇相，抽干溶剂，室温下晾干，得到高分子乙酸苄酯基质。iii.将100质量份的乙酸苄酯基质加入至700-750质量份的溴化氢醋酸溶液(质量百分比浓度为30-40％)中，25-35℃下搅拌反应2-4h，停止反应，滤出反应母液，用冰醋酸洗涤固体产物3次，水洗至中性，再用四氢呋喃、甲醇洗涤至洗出液硝酸银检测不含游离溴，抽干溶剂，室温下晾干后，35-40℃真空干燥至挥发分＜2％，得到高分子溴苄基质。(4)碘化反应：i.将100质量份的高分子氯苄基质或溴苄基质、20-80质量份的碘化钾、10-20质量份的碘化亚铜和500-700质量份的丙酮，20-35℃下搅拌溶胀1-1.5h。ii.升温至50-55℃，回流反应4-8h，停止反应，滤出反应母液，用丙酮、纯水洗涤至洗出液硝酸银检测不含游离碘，转乙醇相，抽干溶剂，室温下晾干后，35-40℃真空干燥至挥发分＜2％，得到高分子碘苄基质。方法二：(1)在0-70质量份的苯乙烯(St)、10-60质量份的交联剂、10-90质量份的苯乙烯卤代物混合液中加入0.2-2质量份的过氧化苯甲酰(BPO)，常温搅拌完全溶解，再加入0-400质量份的致孔剂，搅拌混合均匀，配制成油相。(2)在200-1200质量份的水中加入1.5-10质量份的聚乙烯醇1788，60℃下搅拌2-4h使之完全溶解，配制成水相。(3)将油相缓慢投入水相中，静置10min，搅拌调节油滴至合适粒径范围后，升温至80-90℃，反应10-16h，停止反应，冷却至40-50℃。(4)滤出反应母液，依次用50℃热水、石油醚洗涤固体产物至洗出液点板不留油痕，将固体产物40-45℃烘干本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种固体高分子格氏试剂，外观为白色至橙红色片状、丝状或颗粒状固体，比表面积0.1‑700m

【技术特征摘要】
1.一种固体高分子格氏试剂，外观为白色至橙红色片状、丝状或颗粒状固体，比表面积0.1-700m2/g，基团含量0.3-5.0mmol/g，基质为苯乙烯-二乙烯苯共聚物或苯乙烯-双甲基丙烯酸一缩二乙二醇酯共聚物，卤代基质与镁元素之间形成共价偶联的烃基为苯基或苄基，卤素为氯、溴或碘元素。2.如权利1所述的固体高分子格氏试剂的结构式，如下所示：其中，为聚合物基质，R为基质携带的烃基，X为卤素。3.如权利1所述的固体高分子格氏试剂的制备方法，其特征在于包括下述步骤：(1)高分子卤代物基质的制备。(2)高分子有机镁卤化物的生成：i.在氩气保护下，将10质量份的镁粉与200-250质量份的四氢呋喃加入反应器中，滴入5-10质量份的碘甲烷，30min后加入2质量份的蒽，在20-40℃下搅拌3-5h，将产物放入超声波振荡器中振荡4h，得到活化的蒽镁橙黄色沉淀。ii.将上述蒽镁四氢呋喃络合物溶液转入带有氯化钙干燥管、回流冷凝管的反应器中，加入20-100质量份的高分子卤代物基质，在25-30℃下搅拌0.5-1h，期间控制体系温度不超过60℃，再缓慢升温至50℃，保温反应4-6h至蒽镁橙黄色沉淀完全消失。iii.反应完成后滤出液体，依次用四氢呋喃、乙醇洗涤固体产物各6次，每次用量为产物质量的4-6倍，每次洗涤15-30min，洗涤后抽干溶剂，产物在室温下晾干后，40-50℃烘干至挥发分＜2％，制得固体格氏试剂成品。4.如权利3所述的高分子卤代物基质有两种制备方法，方法一的特征在于包括下述步骤：(1)聚合反应：i.在40-60质量份的苯乙烯(St)、6-60质量份的交联剂的混合液中加入0.4-1质量份的过氧化苯甲酰(BPO)，常温搅拌完全溶解，再加入0-200质量份的致孔剂，搅拌混合均匀，配制成油相。ii.在300-600质量份的水中加入2.5-9质量份的聚乙烯醇1788，50-60℃下搅拌2-4h使之完全溶解，配制成水相。iii.将油相缓慢投入水相中，静置10min，搅拌调节油滴至合适粒径范围后，升温至80-90℃，反应8-14h，停止反应，冷却至40-50℃。iv.滤出反应母液，依次用50℃热水、石油醚洗涤固体产物至洗出液点板不留油痕，将固体产物50-60℃烘干后筛分至所需粒度规格，得到聚苯乙烯骨架的高分子聚合物基质。(2)氯甲基化反应：i.将100质量份的高分子聚合物基质与500-1000质量份的1，2-二氯乙烷和50-200质量份的氯甲醚混合，20-35℃下搅拌溶胀1-1.5h。ii.升温至40-45℃，搅拌下分2-3次向反应体系内加入40-160质量份的无水氯化锌，每次间隔20-30min，期间逐步升温至50-60℃，保温反应8-18h，停止反应。iii.滤出反应母液，依次用1，2-二氯乙烷、乙醇、纯水洗涤固体产物各3次，再用丙酮、纯水洗涤至洗出液硝酸银检测不含游离氯，转乙醇相，抽干溶剂，室温下晾干后，35-40℃真空干燥至挥发分＜2％，得到高分子氯苄基质。(3)溴化反应：i.将100质量份的高分子氯苄基质...

【专利技术属性】
技术研发人员：于浩峰，马玉新，崔强，孙强，李晓蒙，王红红，郑彦慧，杨晶，
申请(专利权)人：天津南开和成科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12