本发明专利技术的目的在于创造新的MEK1、MEK2和MEK1/2抑制剂，其在长期剂量中具有较低毒性。该目的通过式1的新化合物N‑{3‑[3‑环丙基‑5‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)‑6,8‑二甲基‑2,4,7‑三氧代‑3,4,6,7‑四氢‑2H‑吡啶并[4,3‑d]嘧啶‑1‑基]‑苯基}‑环丙烷甲酰胺二甲亚砜溶剂化物来实现。
N-{3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodophenylamino) -6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido [4,3-d] pyrimidine-1-yl]-phenyl}-cyclopropylformamide dimethyl sulfoxide as a K1/2 inhibitor
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为МЕK1/2抑制剂的N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}-环丙烷甲酰胺二甲亚砜溶剂化物
本专利技术涉及吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮的新衍生物，即N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}-环丙烷甲酰胺二甲亚砜溶剂化物，其作为治疗由不良细胞增殖导致的障碍的药物，特别是作为抗肿瘤药是令人感兴趣的。更具体地，本专利技术涉及作为抗肿瘤药令人感兴趣的МЕK1、МЕK2和МЕK1/2抑制剂，该抑制剂可以用于治疗恶性黑色素瘤。
技术介绍
存在众所周知的МЕK1、МЕK2和МЕK1/2抑制剂，其结构包括1Н,6Н-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮[WO2005/121142、WO2012/088033、USA7378423]，大部分高级药物是Mekinist(曲美替尼(Trametinib)二甲亚砜，GSK1120212)[H.Abe，S.Kikuchi，K.Hayakawa等人，ACSMed.Chem.Lett.2011，2，320-324]。GSK1120212是有效的MEK1/2抑制剂，它们表现出对C-Raf活化前的u-MEKl/2(u-MEKl:IC50＝0.7nM)比对其预活化的(рр-МЕK1:IC50＝14.9nM)更高的效能[http://clincancerres.aacrjournals.org/content/17/5/989.full]。然而，曲美替尼和Mekinist实际上不溶于рН＝2至рН＝8的水性介质中。曲美替尼和Mekinist也极微溶于有机溶剂，包括高极性溶剂(微溶于热的无质子溶剂)。这就是为什么仍然需要这样化合物的原因，所述化合物可以表现出关于МЕK1、МЕK2和МЕK1/2的有利效率特性，以及在水性或有机溶剂中的高溶解度。由于改善的生物利用度，预期这些化合物更适合作为癌症治疗剂。除此之外，尽管Mekinist具有低单剂量口服毒性(小鼠：LD50>2000mg/kg)，但在长期高剂量水平施用期间观察到严重的体重减轻或有时甚至动物死亡。因此，寻找该组较低的长期剂量毒性产品仍然非常重要。本专利技术的目的在于创造新的MEK1、MEK2和MEK1/2抑制剂，其在长期剂量中具有较低毒性。该目的通过式1的新化合物N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}-环丙烷甲酰胺二甲亚砜溶剂化物实现。专利技术公开申请人令人意外地发现，式1的新化合物N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}-环丙烷甲酰胺二甲亚砜溶剂化物与曲美替尼对MEK1、MEK2和MEK1/2的效能相当，其在长期剂量中无毒性。因此，式1的新化合物N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}-环丙烷甲酰胺二甲亚砜溶剂化物可以特别地用于治疗牵涉MEK1、MEK2和MEK1/2的障碍，例如治疗癌症，包括恶性黑色素瘤。本专利技术的主题为式1的N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}-环丙烷甲酰胺二甲亚砜溶剂化物。本专利技术的主题还有包含式1的化合物的MEK1、MEK2和MEK1/2抑制剂。新的式1的化合物的优点是在有机介质中具有更高的溶解度，这可以提供更多种类的合适制剂并且能够实现更高的生物利用度和其他药代动力学参数。因此，例如，式1的化合物在二甲亚砜中的溶解度比曲美替尼的溶解度大2倍以上。在4％二甲亚砜和96％植物油的混合物中的溶解度也更高。表1中给出了式1的化合物在不同介质中与曲美替尼的溶解度相比的溶解度。表1.式1的化合物和曲美替尼在不同介质中的溶解度新的式1的化合物的抑制活性与曲美替尼对MEK1的抑制活性相当，实验值为IС50＝8.02nM(曲美替尼的IC50＝8.14nM)。与原型(Mekinist，曲美替尼的二甲亚砜复合物)相比，显著降低的过程剂量毒性是新的式1的化合物的绝对优势。对A375人黑色素瘤异种移植模型的效率研究表明，式1的化合物以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长并引起肿瘤消退。式1的化合物的效率与Mekinist的效率相当，式1的化合物毒性较小：Mekinist的实验性治疗导致两只动物的严重体重减轻和死亡，而式1的化合物不会导致动物死亡，即使剂量较高。对NMRI裸雌性小鼠进行式1的化合物与Mekinist对比的抗肿瘤活性研究。在形成肿瘤后，将动物细分成组，使得该组中的平均肿瘤大小为～150mM3。用测试产品处理动物21天。在实验组中接受式1的化合物的剂量高达并且包括3mg/kg的动物的重量与对照组中的动物没有显着差异(图1)。用10mg/kg剂量的式1的化合物治疗导致动物体重减轻，这在整个研究中从第一次施用中观察到，但与治疗开始日期相比不超过20％。然而，胃内施用3mg/kgMekinist9天导致严重的体重减轻和两只动物的死亡，这导致需要在该组中停止治疗3天以恢复体重。肿瘤生长动力学如图2所示。0.3mg/kg的式1的化合物的胃内施用对肿瘤生长没有影响，而在所有其他组中观察到肿瘤生长的显著抑制。此外，另外，在接受1mg/kg式1的化合物的8只动物的3只中观察到肿瘤消退，并且在分别接受3和10mg/kg式1的化合物的7/8和8/8动物中观察到肿瘤消退。3mg/kgMekinist的胃内施用也引起该组100％动物中的消退。因此，式1的化合物表现出剂量依赖性肿瘤生长抑制和消退，仅在最大研究剂量下不引起动物死亡和中度降低的动物体重。本专利技术的主题还有包含式1的化合物的MEK1、MEK2和MEK1/2抑制剂。该抑制剂优选用于治疗患者的癌症，包括恶性黑色素瘤。本专利技术的主题还有生产式1的化合物的方法，其包括式2的1-(3-氨基苯基)-3-环丙基-5-{(2-氟-4-碘苯基)氨基}-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1Н,3Н,6Н)-三酮或其盐与环丙基甲酸或其活化衍生物(例如，该酸的氯代酸酐或相应活化酯或酸酐)在溶剂例如CH2Cl2、四氢呋喃、N,N二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的相互作用，其中通过缓慢冷却在二甲亚砜中的热饱和溶液进一步得到最终产物的结晶溶剂化物。本专利技术的主题是用于制备包含式1的化合物的药物组合物和剂型的活性成分。本专利技术的主题是表现出MEK1、MEK2和MEK1/2抑制剂性质并含有治疗有效量的式1的化合物作为活性成分和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。该药物组合物可以是适于口服使用的形式(例如，片剂，锭剂，硬或软胶囊，水性或油性悬浮液，乳液，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式1的N‑{3‑[3‑环丙基‑5‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)‑6,8‑二甲基‑2,4,7‑三氧代‑3,4,6,7‑四氢‑2H‑吡啶并[4,3‑d]嘧啶‑1‑基]‑苯基}‑环丙烷甲酰胺二甲亚砜溶剂化物：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.10 RU 20161396411.式1的N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}-环丙烷甲酰胺二甲亚砜溶剂化物：2.用于制备包含权利要求1的化合物的药物组合物和剂型的活性成分。3.药物组合物，表现出MEK1、MEK2和MEK1/2抑制剂特性并且包含治疗有效量的式1的化合物作为活性成分与药学上可接受的赋形剂。4.权利要求3的药物组合物，以片剂、胶囊或置于药学上可接受的容器中的注射...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿列克谢·叶夫根尼耶维奇·列皮克，A·V·埃瓦驰彻寇，V·G·伊格纳提夫，M·A·查菲乌，
申请(专利权)人：RPHARM股份公司，阿列克谢·叶夫根尼耶维奇·列皮克，
类型：发明
国别省市：俄罗斯,RU
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