用于制备单保护的α，ω-二氨基烷烃的方法技术

本发明专利技术涉及用于合成单保护的α，ω‑二氨基烷烃的方法、所述方法在用于合成包含α，ω‑二氨基烷烃部分的接头药物的方法中的用途、以及本发明专利技术的方法在用于制备包含α，ω‑二氨基烷烃部分的抗体‑药物缀合物的方法中的用途。

A Method for Preparing Monoprotected Alpha, _-Diaminoalkanes

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备单保护的α，ω-二氨基烷烃的方法
本专利技术涉及用于制备单保护的α，ω-二氨基烷烃(mono-protectedα，ω-diaminoalkane)的改进方法。
技术介绍
α，ω-二氨基烷烃是有机化学中使用的重要的合成中间体。它们被用于合成例如抗结核药物乙胺丁醇和SQ109(K.A.Sacksteder等，FutureMicrobiol.，2012，7(7)，823-837)，用于聚合物，例如与经N-三苯基甲基-单取代的1，2-二胺共聚的2，2-双(丙烯酰氨基)乙酸(2，2-bis(acrylamido)aceticacid，BAC)和1，4-双(丙烯酰基)哌嗪(1，4-bis(acryloyl)piperazine，BP)(B.Malgesini等，Macromol.Biosci.，2003，3，59-66)以及树枝状聚合物如聚(酰氨型胺)树枝状聚合物(D.A.Tomalia等，PolymerJournal，1985，17，117-132)。另外，α，ω-二氨基烷烃被用作前药中的自消除环化间隔物(self-eliminatingcyclizationspacer)(F.M.H.deGroot等，J.Med.Chem.，2000，43(16)，3039-3102，S.C.Jeffrey等，ACSMed.Chem.Lett.，2010，1，277-280)。这样的间隔物具有以下结构：包含由α，ω-二氨基烷烃环化间隔物和电子级联间隔物构成的间隔物系统的前药已显示出酶促活化之后活性药物的释放速率提高(F.M.H.deGroot等，J.Org.Chem.，2001，66(26)，8815-8830)。在靶位点快速释放活性药物在抗体-药物缀合物(antibody-drugconjugates，ADC)领域中尤其重要。包含作为自消除环化间隔物的α，ω-二氨基烷烃的ADC的血浆稳定性取决于α，ω-二氨基烷烃的胺上的取代。其中在这些胺上的取代是不对称的ADC显示出最高的血浆稳定性(R.Elgersma等，Mol.Pharmaceutics，2015，12，1813-1835)。用于合成包含经不对称取代的α，ω-二氨基烷烃部分的化合物，必须使用其中一个氨基被保护的α，ω-二氨基烷烃(即单保护的衍生物)以防止形成两种不同的化合物，对于合成包含对称α，ω-二氨基烷基部分的化合物而言，情况并非如此。然而，使用单保护的α，ω-二氨基烷烃合成包含对称α，ω-二氨基烷基部分的化合物仍然是有利的，因为在需要将未保护的对称α，ω-二氨基烷烃偶联至分子的方法步骤中必须使用过量的未保护的对称α，ω-二氨基烷烃以防止副产物的形成。当使用单保护的α，ω-二氨基烷烃时，不需要这样的过量。然而，目前已知的用于合成单保护的α，ω-二氨基烷烃的方法存在数个缺点。WO2011133039在实施例1中描述了通过还原胺化(路线A)或通过烷基化(路线B)合成单保护的α，ω-二氨基烷烃。由于难以纯化，通过路线A的单保护的α，ω-二氨基烷烃的产率低(27％至63％)。此外，Swern反应在-60℃的温度下进行，其在工业规模上是不优选的，例如，该反应涉及使用DMSO(不易除去的溶剂)；并且该反应涉及醛中间体，其不稳定并因此难以处理和净化。因此，还原胺化方法需要两个不可避免且困难的色谱纯化步骤。路线B还以低产率提供单保护的α，ω-二氨基烷烃，并且存在数个额外的缺点。特别地，观察到中间体甲磺酸酯的分解和过度烷基化(胺的两倍烷基化)，产生多种副产物。因此，用于从副产物中分离所期望产物的困难的色谱纯化是不可避免的。此外，该方法的最后步骤是在60℃的温度下过夜进行；这样的条件在工业规模上不是优选的。因此，需要用于制备单保护的α，ω-二氨基烷烃的改进方法。特别是，期望具有在产率和化学纯度方面高效、在试剂和反应条件方面具有成本效益并且适用于工业规模的方法。专利技术概述本专利技术涉及用于合成单保护的α，ω-二氨基烷烃的方法、所述方法在用于合成包含α，ω-二氨基烷烃部分的接头药物的方法中的用途以及本专利技术的方法在用于制备包含α，ω-二氨基烷烃部分的抗体-药物缀合物的方法中的用途。
技术实现思路
α，ω-二氨基烷烃(且尤其是单保护的α，ω-二氨基烷烃)是有机化学中使用的重要的合成中间体。尤其地，α，ω-二氨基烷烃被用作前药中的自消除环化间隔物，例如ADC。包含由作为环化间隔物的α，ω-二氨基烷烃和电子级联间隔物构成的间隔物系统的ADC已显示出酶促活化之后活性药物的释放速率提高。对于合成这样的包含α，ω-二氨基烷烃的前药，有利的是使用其中一个氨基被保护的α，ω-二氨基烷烃，即单保护的α，ω-二氨基烷烃。在一个实施方案中，本专利技术涉及用于合成式(III)化合物的方法，其包括以下步骤：a)通过使式(I)化合物与式(IV)化合物在偶联试剂的存在下反应，将式(I)化合物转化成式(II)化合物以及b)用硼烷试剂处理式(II)化合物，然后酸水解(acidhydrolysis)；其中R和R1独立地选自H、(CH2)nOCH3、(CH2CH2O)nH、(CH2CH2O)nCH3、(CH2)nNHP、(CH2)nN(CH3)2、(CH2)nNHCONH2、(CH2)nNHSO2CH3、(CH2)nSO2NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C3-15环烷基和任选经取代的C3-15杂环烷基；P是保护基；m是1至3的整数；并且n是1至12的整数。本专利技术的起始物料(即式(I)和(IV)的化合物)可商购获得，或者可通过现有技术中公知的方法和操作来产生。在整个说明书和权利要求书中的一般结构中，除R、R1和R2之外的字母被用于限定结构单元(structuralelement)。为了防止这些字母被误认为代表原子，当它们不代表原子时，它们以粗体字体给出。合成路线的设计允许高产率肽偶联步骤与高效硼还原步骤的组合(参见E.R.Burkhardt等，Chem.Rev.，Am.Chem.Soc.，2006，106(7)，2617-2650用于这样的硼还原步骤)。采用本专利技术的方法，可以以高于70％、优选高于75％、更优选高于80％的产率制备式(III)化合物；并且化学纯度高于90％而无需任何色谱纯化步骤。本说明书中使用的术语“烷基”是指直链或支链饱和烃链。C1-8烷基基团的合适的实例包括甲基、乙基、异丙基和丁基。本说明书中使用的术语“环烷基”是指环状饱和烃链。环烷基的合适的实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。本说明书中使用的术语“杂环烷基”是指环状饱和烃链，其中一个或更多个碳被杂原子替代。杂原子的合适的实例包括N、O和S。本说明书中使用的术语“环状饱和烃”是指环状化合物，其中构成环状化合物的所有原子与其他原子单键连接，没有双键或三键。术语“经取代的”，当用作“烷基”、“环烷基”或“杂环烷基”的形容词时，表示所述“烷基”、“环烷基”或“杂环烷基”包含一个或更多个取代氢的取代基。示例性取代基包括OH、C1-8烷基和(CH2CH2O)iH，其中i是1至6的整数。在本专利技术的一个优选实施方案中，R和R1独立地选自H、(CH2)nOCH3、(CH2CH2O)nH、(CH2CH2O)nCH3、(CH2)nNHP、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于合成式(III)化合物的方法，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.14 EP 16198696.31.用于合成式(III)化合物的方法，其包括以下步骤：a)通过使式(I)化合物与式(IV)化合物在偶联试剂的存在下反应，将式(I)化合物转化成式(II)化合物以及b)用硼烷试剂处理式(II)化合物，然后酸水解；其中R和R1独立地选自H、(CH2)nOCH3、(CH2CH2O)nH、(CH2CH2O)nCH3、(CH2)nNHP、(CH2)nN(CH3)2、(CH2)nNHCONH2、(CH2)nNHSO2CH3、(CH2)nSO2NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C3-15环烷基和任选经取代的C3-15杂环烷基；P是保护基；m是1至3的整数；并且n是1至12的整数。2.根据权利要求1所述的方法，其中R是C1-8烷基并且R1选自H、(CH2)nOCH3、(CH2CH2O)nH、(CH2CH2O)nCH3、(CH2)nNHP、(CH2)nN(CH3)2、(CH2)nNHCONH2、(CH2)nNHSO2CH3、(CH2)nSO2NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C3-15环烷基和任选经取代的C3-15杂环烷基。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R是CH3并且R1选自(CH2)nOCH3、(CH2CH2O)nH、(CH2CH2O)nCH3和任选经取代的C1-8烷基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述偶联试剂选自碳二亚胺试剂、试剂和铵试剂。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述硼烷试剂是硼烷、二硼烷或硼烷-配体复合物。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述硼烷-配体复合物是硼烷四氢呋喃或硼烷二甲基硫醚。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述保护基P选自氨基甲酸1，1-二甲基-2-卤代乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2-二溴乙酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸1-金刚烷基酯、氨基甲酸N-(2-新戊酰氨基)-1，1-二甲基乙酯、氨基甲酸2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯基乙酯、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸对甲氧基苄酯、N-羟基哌啶基、氨基甲酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：维罗·迈克尔·佩特鲁斯·贝纳杜斯·门格，
申请(专利权)人：斯索恩生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL