一类芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及有机化学及药物化学领域，具体涉及一类如式1所示的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物、制备方法及其在制备用于治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。本发明专利技术的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物具有较好的体外抑制多发性骨髓瘤、淋巴瘤细胞生长的作用，另外，该类化合物还对肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌细胞等具有一定的抑制活性，表明该类化合物具有广泛的抗肿瘤作用。

【技术实现步骤摘要】
一类芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物、其制备方法及用途
本专利技术涉及有机化学及药物化学领域，具体涉及芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物、制备方法及其在制备用于治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
技术介绍
季铵盐(四级铵盐)为铵离子中的四个氢原子都被烃基取代而生成的化合物。其中四个烃基可以相同，也可以不同；阴离子多是卤素负离子(F-、Cl-、Br-、I-)，也可是酸根(如HSO4-、RCOO-等)。季铵盐类化合物在医药、化工等领域都有着极其广泛的应用，如用于杀菌剂、消毒剂、柔软抗静电剂、絮凝剂破乳剂、钻井液、粘弹性表面活性剂(VES)压裂液、减阻剂、增稠剂、阴离子增效剂、相转移催化剂等。该类化合物具有不同的生理活性，如甲基丙烯酰氧十二烷基溴吡啶(12-methacryloyloxydodecylpyridiniumbromide,MDPB)和氯化十六烷吡啶(Cetylpyridiniumchloride,CPC)可以用于口腔消毒剂(SreenivasanP1,GaffarA.Antiplaquebiocidesandbacterialresistance:areview.JClinPeriodontol.2002Nov；29(11):965-74)。来自于海洋生物的3-烷基吡啶季铵盐多聚物具有抗肺癌活性(ZovkoA1,ViktorssonK,LewensohnR,K,M,XingH,KemWR,PaleariL,TurkT.APS8,apolymericalkylpyridiniumsaltblocksα7nAChRandinducesapoptosisinnon-smallcelllungcarcinoma.MarDrugs.2013Jul16；11(7):2574-94)。来源于传统中药活性成分的盐酸小檗碱，为芳基异喹啉类生物碱，分子结构中具有吡啶季铵盐片段，临床广泛用于治疗肠炎菌痢等。现代研究表明，小檗碱及其类似物还具有抗肿瘤、糖尿病、心血管病、中枢神经系统疾病等药理作用(SinghIP,MahajanS.Berberineanditsderivatives:apatentreview(2009-2012).ExpertOpinTherPat.2013,23(2):215-231)。噁唑并吡啶季铵盐类化合物鲜有文献报道，仅有的几篇文献以吡啶噁唑酮类化合物为主，该类化合物可作为合成中间体发生1,3-偶极环加成反应用以制备杂环化合物(KazhkenovZG1,BushAA,BabaevEV.Dakin-Westtrickinthedesignofnovel2-alkyl(aralkyl)derivativesofoxazolo[3,2-a]pyridines.Molecules.2005Sep1；10(9):1109-18)。专利技术人在实验研究中发现，作为黄连素类似物的芳基异喹啉并噁唑季铵盐化合物具有较好的体外抑制多发性骨髓瘤、淋巴瘤细胞生长的作用，活性均优于天然产物黄连素，并且在动物体内显著抑制多发性骨髓瘤细胞生长，不影响动物体重，具有开发成药的潜力。另外，该类化合物还对肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌细胞等具有一定的抑制活性，说明该类化合物具有广泛的抗肿瘤作用。
技术实现思路
本专利技术一个目的是提供一种式1所示的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物。本专利技术的另一个目的是提供一种包含治疗有效量的一种或多种式1所述的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物的药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供式1所述的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物的制备方法。本专利技术的再一个目的是提供式1所述的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物在用于制备治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。本专利技术涉及一种如式1所示的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物：其中，R11、R12、R13、R14、R15、R21、R22、R23、R24各自独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基甲酰基、C6-C12芳醚基、C6-C12芳氨基、C6-C12芳硫基、硝基、C1-C6酰胺基或卤素；所述取代的取代基为羟基、氨基、巯基、卤素、C6-C12芳基或C1-C6烷基中的一个或多个；或，R11、R12、R13、R14、R15中相邻的两个连接起来与相连的苯环上的碳原子形成一个5-7元环烷基或5-7元杂环基，其中，所述的5-7元杂环基包含选自O、S或N中1-3个的杂原子；Y-为酸根阴离子，选自无机酸根离子、有机酸根离子，包括但不限于硝酸根离子、硫酸根、磷酸根、硫酸氢根离子、磷酸二氢根离子、甲磺酸根离子、苯磺酸根离子、醋酸根离子、酒石酸根离子、枸橼酸根离子、马来酸根离子、琥珀酸根离子、柠檬酸根离子、水杨酸根离子、甘油酸根离子、抗坏血酸根离子、氟离子、氯离子、溴离子或碘离子。优选地，R11、R12、R13、R14、R15、R21、R22、R23、R24各自独立地选自氢、甲氧基、乙氧基、苄氧基、三氟甲氧基、羟基、羟基甲基、甲氧基甲酰基；或，R11、R12、R13、R14、R15中相邻的两个连接起来与相连的苯环上的碳原子形成一个二氧五环基；进一步优选，R11、R12、R13、R14、R15中相邻的两个连接起来与相连的苯环上的碳原子形成一个1,3-二氧五环基；Y-为醋酸根离子、硝酸根离子、氟离子、氯离子、溴离子或碘离子。在本专利技术一个优选的实施方案中，所述的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物优选为：在本专利技术中，“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等；在本专利技术中，“C1-6烷氧基”是指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。在本专利技术中，“5-7元环烷”是指具有5至7个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环戊基、环己基、环庚基等。在本专利技术中，“5-7元杂环基”是指含有1-3个选自N、O、S的5-7元杂环基，非限制性地包括吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶环基、哌嗪基、氮甲基哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氧代吗啉基、噁唑烷基、噻唑烷基、1,3-二氧五环基、氮杂环庚烷基等，优选为1,3-二氧五环基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮甲基哌嗪基、吗啉基。在本专利技术中，“芳基”是指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠和多环(共享毗邻碳原子对的环)，包含部分氢化的所述多环，如苯基、菲基、萘基、1H-吲哚和1,2,3,4-四氢萘基等，所述芳基优选为苯基、1H-吲哚和1,2,3,4-四氢萘基。“卤素”是指氟、氯、溴、碘，优选为氟和氯。本专利技术的第二方面，还提供了一种芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物的制备方法，该方法包括：化合物R溶于溶剂中，加入酸HY，在一定温度下反应一段时间，去除溶剂，既得化合物P；其中，R11、R12、R13、R14、R15、R21、R22、R23、R24和Y-的定义与前述相同；HY为Y-酸根阴离子所对应的酸，选自无机酸或有机酸，包括但不限于硝酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有下面式1所示的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物，

【技术特征摘要】
1.具有下面式1所示的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物，其中，R11、R12、R13、R14、R15、R21、R22、R23、R24各自独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基甲酰基、C6-C12芳醚基、C6-C12芳氨基、C6-C12芳硫基、硝基、C1-C6酰胺基或卤素；所述取代的取代基为羟基、氨基、巯基、卤素、C6-C12芳基或C1-C6烷基中的一个或多个；或，R11、R12、R13、R14、R15中相邻的两个连接起来与相连的苯环上的碳原子形成一个5-7元环烷基或5-7元杂环基，其中，所述的5-7元杂环基包含选自O、S或N中1-3个的杂原子；Y-为有机酸或无机酸的酸根阴离子。2.根据权利要求1所述的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物，其中，Y-选自硝酸根离子、硫酸根、磷酸根、硫酸氢根离子、磷酸二氢根离子、甲磺酸根离子、苯磺酸根离子、醋酸根离子、酒石酸根离子、枸橼酸根离子、马来酸根离子、琥珀酸根离子、柠檬酸根离子、水杨酸根离子、甘油酸根离子、抗坏血酸根离子、氟离子、氯离子、溴离子或碘离子，优选为醋酸根离子、硝酸根离子、氟离子、氯离子、溴离子或碘离子。3.根据权利要求1所述的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物，其中，R11、R12、R13、R14、R15、R21、R22、R23、R24各自独立地选自氢、甲氧基、乙氧基、苄氧基、三氟甲氧基、羟基、羟基甲基、甲氧基甲酰基；或，R11、R12、R13、R14、R15中相邻的两个连接起来与相连的苯环上的碳原子形成一个二氧五环基；进一步优选，R11、R12、R13、R14、R15中相邻的两个连接起来与相连的苯环上的碳原子形成一个1,3-二氧五环基。4.根据权利要求1所述的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物，其中，所述的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物选自下列化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱维良，施菊妹，李波，高露，刘鹏，王英聪，徐志建，张勇，蔡婷婷，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，上海市第十人民医院，
类型：发明
国别省市：上海,31