一种降低头孢他啶杂质H的工艺方法技术

本发明专利技术提供了一种降低头孢他啶杂质H的工艺方法，其特征在于：以二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、2‑甲基四氢呋喃中的一种或几种为主溶剂，采用叔丁醇或叔丁醇与甲醇的混合溶剂为助溶剂，在碱性条件下，使7‑APCA与他啶活性酯缩合反应生成头孢他啶叔丁酯，经水处理后，溶媒析晶得到头孢他啶叔丁酯。该方法获得的产品其杂质头孢他啶甲酯(H)小于0.1％，未知杂质可控制在0.05％以下。

【技术实现步骤摘要】
一种降低头孢他啶杂质H的工艺方法
本专利技术涉及有机合成领域，具体地，涉及一种抗菌药物头孢他啶的制备方法。
技术介绍
头孢他啶化学名称为(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-(1-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧亚氨乙酰]氨基]-8-氧代-3-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。为第三代注射用头孢抗生素产品。根据EP药典收纳的头孢他啶甲酯(H)的结构式分析，在头孢他啶的制备过程中最有可能产生该杂质是在合成头孢他啶叔丁酯工艺环节或头孢他啶活性酯原料中有微量该杂质。通过相关研究文献确证，无论在他啶活性酯合成中还是他啶叔丁酯合成过程中都要控制溶媒甲醇的使用。头孢他啶杂质H的结构为(6R，7R)－7－[[(2－氨基－1，3，4－噻唑－4－基)－2－(1－甲氧基2－甲基－1－氧代内烷－2－基)氧亚氨乙酰]氨基]－8－氧代－3－(吡啶－1－鎓－1－基－甲基)－5－硫杂－1－氮杂双环[4.2.0]辛－2－烯－2－甲酸；该杂质通过斑马鱼胚胎毒性实验，发现致畸作用是头孢他啶的25倍、致死作用是头孢他啶的8倍。所以头孢他啶杂质H应予以严格控制。目前国内合成头孢他啶主要是7-氨基头孢烷酸与硅烷化试剂在二氯甲烷溶媒中回流先进行氨基羧基保护，然后与三甲基碘硅烷形成碘代物再与吡啶合成7-APCA三位中间体。7-APCA在二氯甲烷/甲醇等有机溶媒中与他啶活性酯碱性条件下缩合成他啶叔丁酯，他啶叔丁酯在甲酸/盐酸混合液中酸化形成他啶盐酸盐，他啶盐酸盐在适量注射用水中用稀碱调PH溶解，然后酸化析晶得到目标产物头孢他啶。上述过程，产生头孢他啶甲酯(H)的过程就是在他啶叔丁酯合成中溶媒甲醇的使用导致七位侧链中的叔丁基与甲醇发生酯交换反应生成。US005831085A专利报道七位侧链不用他啶活性酯缩合，采用酰氯试剂缩合。即他啶侧链酸与DFCCS合成酰氯制剂，然后在低温条件下与7-APCA合成他啶叔丁酯，整个工艺过程要求超低温反应，工业化控制难度大成本高，而且酰氯制剂不稳定。
技术实现思路
本专利技术目的在于克服上述技术中存在的不足之处，7-APCA仍采用目前国内通用的稳定的工业化工艺，7-APCA在二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、四氯化碳、2-甲基四氢呋喃等与叔丁醇或甲醇的混合溶剂中与他啶活性酯缩合成他啶叔丁酯，然后加入纯水处理后，溶媒析晶。用该工艺合成的头孢他啶叔丁酯在甲酸与盐酸的混合液中成盐，丙酮析晶得到头孢他啶盐酸盐，经液相分析头孢他啶甲酯(H)小于0.1％。继续合成头孢他啶五水合物，经液相分析该杂质仍小于0.1％。而国内头孢他啶生产厂家的产品该杂质普遍大于0.2％，所以用本专利工艺方法控制该杂质生成的关键工艺环节，明显提升了头孢他啶的质量，降低了药物的不良反应和毒副作用。为了达到上述目的，本专利技术提供了一种头孢他啶叔丁酯的制备方法，其特征在于：以二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种为主溶剂，采用叔丁醇或叔丁醇与甲醇的混合溶剂为助溶剂，在碱性条件下，使7-APCA与他啶活性酯缩合反应生成头孢他啶叔丁酯，经水处理后，溶媒析晶得到头孢他啶叔丁酯。进一步地，本专利技术提供的一种头孢他啶叔丁酯的制备方法，还具有这样的特点：即、上述7-APCA与他啶活性酯的摩尔比为1:1.05-1.25；优选为1:1.15-1.20；重量比为1.4-1.5。进一步地，本专利技术提供的一种头孢他啶叔丁酯的制备方法，还具有这样的特点：即、上述助溶剂用量为7-APCA与他啶活性酯总重量的10％-20％。进一步地，本专利技术提供的一种头孢他啶叔丁酯的制备方法，还具有这样的特点：即、上述主溶剂与助溶剂的体积比为10-25:1。进一步地，本专利技术提供的一种头孢他啶叔丁酯的制备方法，还具有这样的特点：即、当助溶剂为叔丁醇与甲醇的混合溶剂时，上述叔丁醇与甲醇的体积比为5-10:1。进一步地，本专利技术提供的一种头孢他啶叔丁酯的制备方法，还具有这样的特点：即、具体工艺步骤如下所示：S1.于主溶剂中，加入助溶剂后，降温至0-10℃的温度下，添加7-APCA与他啶活性酯后，调节pH为7-9，控温反应20-24小时；S2.纯水处理反应液1-2小时后，经溶媒析晶、洗涤工序后得到头孢他啶叔丁酯。上述反应过程的反应方程式如下所示：进一步地，本专利技术提供的一种头孢他啶叔丁酯的制备方法，还具有这样的特点：即、调节pH的试剂为碱剂，选用多元胺，如：三乙胺、二乙胺、乙二胺、DMF等中的一种或几种。进一步地，本专利技术提供的一种头孢他啶叔丁酯的制备方法，还具有这样的特点：即、上述析晶的溶媒以及洗涤用的试剂选自纯水、碳原子数大于2的醇类、酮类、醚类溶剂中的一种或几种。另外，本专利技术还提供了一种头孢他啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：于甲酸和盐酸的混合溶液中，加入如权利要求1-8任一方法制备的头孢他啶叔丁酯，于15-20℃的反应温度下反应2-5小时后，选用有机试剂析晶获得头孢他啶盐酸盐；其中，上述甲酸和盐酸的体积比为1:0.5-1；上述甲酸和盐酸的混合溶液与头孢他啶叔丁酯的用量比为：每毫升甲酸和盐酸的混合溶液添加0.6-1.5克的头孢他啶叔丁酯；上述有机试剂选自碳原子数大于2的醇类(丙醇、丁醇、异丙醇等)、酮类(丙酮等)、醚类溶剂(乙醚、乙二醚、四氢呋喃、二氧六环等)中的一种或几种。上述反应过程的反应方程式如下所示：另外，本专利技术还提供一种头孢他啶五水合物的制备方法，其特征在于：S1.于水和有机溶剂混合均匀后，加入如权利要求9所制备的头孢他啶盐酸盐；S2.调节pH为6.0-6.5使其溶清；S3.添加脱色剂脱色5-15分钟；S4.滴加磷酸至析晶完全，获得头孢他啶五水合物。上述反应的反应方程式如下所示：本专利技术的作用和效果：采用本专利技术方法生产的头孢他啶含量高，色级好，已知杂质头孢他啶甲酯(H)小于0.1％，未知杂质可控制在0.05％以下；在本专利技术的方法中，在合成头孢他啶叔丁酯时减少甲醇或替换甲醇的使用，减少或避免头孢他啶甲酯的生成。反应结束，再经水洗提纯处理，溶媒析晶，离心时再用溶媒洗料，得到头孢他啶叔丁酯产品。用该产品合成头孢他啶盐酸盐和他啶五水合物，经分析杂质头孢他啶甲酯(H)明显降低。工艺过程反应条件温和易控，适合工业化生产，明显提升了产品质量，提高了产品市场竞争力，对用药安全性有了进一步保障。附图说明图1、实施例1-2图谱；图2、实施例1-3图谱；图3、实施例2-2图谱；图4、实施例2-3图谱；图5、实施例3-2图谱；图6、实施例3-3图谱。具体实施方式实施例1-1、在洁净干燥的四口反应瓶中加入三氯甲烷520ml，加入叔丁醇30ml，降温至0-5℃。加入7-APCA70g，他啶活性酯105g，控制温度滴加三乙胺，调PH至7.0-9.0。控温0-10℃反应20-24小时。反应毕，加入纯水150ml，搅拌1-2小时，分出三氯甲烷。药液中滴入异丙醇析出头孢他啶叔丁酯，0-10℃搅拌养晶2小时。抽滤，用异丙醇洗涤，烘干后得头孢他啶叔丁酯干品。重量产率：145％，纯度98.9％，实施例1-2、在洁净干燥的四口反应瓶中加入甲酸54ml，浓盐酸36ml，搅拌混合。加入头孢他啶叔丁酯60g，15-20℃反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢他啶叔丁酯的制备方法，其特征在于：以二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、2‑甲基四氢呋喃中的一种或几种为主溶剂，采用叔丁醇或叔丁醇与甲醇的混合溶剂为助溶剂，在碱性条件下，使7‑APCA与他啶活性酯缩合反应生成头孢他啶叔丁酯，经水处理后，溶媒析晶得到头孢他啶叔丁酯。

【技术特征摘要】
1.一种头孢他啶叔丁酯的制备方法，其特征在于：以二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种为主溶剂，采用叔丁醇或叔丁醇与甲醇的混合溶剂为助溶剂，在碱性条件下，使7-APCA与他啶活性酯缩合反应生成头孢他啶叔丁酯，经水处理后，溶媒析晶得到头孢他啶叔丁酯。2.如权利要求1所述的一种头孢他啶叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述7-APCA与他啶活性酯的摩尔比为1:1.05-1.25；优选为1:1.15-1.20；重量比为1.4-1.5。3.如权利要求1所述的一种头孢他啶叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述助溶剂用量为7-APCA与他啶活性酯总重量的10％-20％。4.如权利要求1所述的一种头孢他啶叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述主溶剂与助溶剂的体积比为10-25:1。5.如权利要求1所述的一种头孢他啶叔丁酯的制备方法，其特征在于：当助溶剂为叔丁醇与甲醇的混合溶剂时，所述叔丁醇与甲醇的体积比为5-10:1。6.如权利要求1所述的一种头孢他啶叔丁酯的制备方法，其特征在于，具体工艺步骤如下所示：S1.于主溶剂中，加入助溶剂后，降温至0-10℃的温度下，添加7-APCA与他啶活性酯后，调节pH为7-9，控温反应2...

【专利技术属性】
技术研发人员：于永宏，王凤一，侯微，
申请(专利权)人：辽宁美亚制药有限公司，上海上药新亚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21