一种头孢唑肟酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢唑肟酸的合成方法，属于医药合成技术领域。本发明专利技术采用7‑ANCA与AE活性酯反应制备头孢唑肟酸。本发明专利技术合成方法简单，反应容易操作，收率及纯度较高，产品副产物少的优点，适合工业化生产。

A synthetic method of ceftizoximic acid

The invention discloses a synthesis method of ceftizoximic acid, which belongs to the technical field of pharmaceutical synthesis. The invention uses 7 ANCA to react with AE active ester to prepare cefazoxime acid. The synthesis method of the invention is simple, the reaction is easy to operate, the yield and purity are high, and the by-products of the product are few, so it is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种头孢唑肟酸的合成方法
本专利技术属于药物合成
，特别涉及一种头孢唑肟酸的合成方法。
技术介绍
头孢唑肟酸，化学名称为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氨杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，结构式为：头孢唑肟最早由日本藤泽药品工业株式会社开发的第三代头孢菌素类抗生素，于1982年首先在日本上市，商品名为Ceftizox。本品作为第三代头孢菌素抗生素，其作用机制为通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用，具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点。对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱β-内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)稳定。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，铜绿假单胞菌等假单胞菌属和不动杆菌属对本品敏感性差。头孢唑肟对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用较第一、第二代头孢菌素为差，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌属对本品耐药，各种链球菌对本品均高度敏感。消化球菌、消化链球菌和部分拟杆菌属等厌氧菌对本品多呈敏感，艰难梭菌对本品耐药。临床上用于治疗敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。目前关于头孢唑肟合成工艺报道有以下几种情况：1.美国专利US4427674中公开了两条路线，一条是以7-苯乙酰胺基-3-头孢菌素-4羧酸对甲氧苄酯为原料，经多次脱去保护基团，再与成盐剂制得头孢唑肟钠。此路线多次脱去保护基，导致反应步骤长，增加了操作程序及生产成本。另一条是以7-氨基-无-3-头孢-4-甲酸为原料与氨噻肟乙酸直接缩合，然后再成盐，此路所的产物需经柱层析纯化，操作繁琐。2.中国专利CN102603771A报道，以7-ANCN和AE活性酯为原料，在20-40℃反应，制得头孢唑肟酸，但产品收率及纯度依然不高，同时还存有羰基与酰胺键产生的副产物等杂质问题没有解决。
技术实现思路
本专利技术目的在于针对现有技术的不足，提供一种新的头孢唑肟酸的合成方法，该合成方法反应操作简单，收率及纯度较高，产品副产物少，适合工业化生产。一种头孢唑肟酸的合成方法，所合成的方法包括如下步骤：将7-ANCA、二氯甲烷、缚酸剂依次加入反应器进行搅拌溶解，控制在低温条件下，滴加AE活性酯，15分钟加完，再加入4-二甲氨基吡啶，保持低温条件不变，搅拌反应一定时间，反应结束后，于室温下加入水进行分层，将有机相进行分离，保留水相，加入二氯甲烷进行洗涤，然后加活性炭脱色，加入盐酸析晶、离心、干燥得到头孢唑肟酸；其合成路线如下：优选地，7-ANCA与AE活性酯为1:1.1；酰化反应温度为-5℃-10℃，进一步优选地，酰化反应温度为-5℃-0℃。优选地，所用缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶；缚酸剂摩尔用量为7-ANCA的2倍。优选地，4-二甲氨基吡啶摩尔用量为7-ANCA的0.5倍。优选地，酰化反应时间为3-4h。进一步优选地，具体反应步骤为：将7-ANCA、二氯甲烷、4-二甲氨基吡啶依次加入反应器搅拌溶解，控制在-5℃-0℃下反应，滴加AE活性酯，15分钟加完，再加入4-二甲氨基吡啶，搅拌反应3-4h，反应结束后，于室温下加入水进行分层，将有机相进行分离，保留水相，加入二氯甲烷进行洗涤，然后加活性炭脱色，加入盐酸析晶、离心、干燥得到头孢唑肟酸。相比于现有技术，本专利技术的有益效果在于：(1)将酰化反应控制在低温条件下反应，降低了羰基与酰胺键的副反应，同时提高产品总收率及纯度。(2)将各个反应参数条件控制在合适的比例，在保证产品收率和纯度高的同时，还将生产成本降到了最低，适合工业化生产。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的
技术实现思路
作进一步详细的说明，但并不因此而限定本专利技术的内容。实施例1头孢唑肟酸的制备将7-ANCA20.01g(0.1mol)、二氯甲烷150ml、三乙胺0.2mol依次加入反应器进行搅拌溶解，控制在5-10℃条件下，滴加AE活性酯35.02g(0.1mol)，15分钟加完，再加入4-二甲氨基吡啶0.05mol，保持温度条件不变，搅拌反应3-4h，反应结束后，于室温下加入水进行分层，将有机相进行分离，保留水相，加入二氯甲烷进行洗涤，然后加活性炭脱色，加入盐酸析晶、离心、干燥得到头孢唑肟酸32.64g，产品收率为85％，纯度99.5％，最大单杂0.06％，总杂0.36％。实施例2头孢唑肟酸的制备将7-ANCA20.02g(0.1mol)、二氯甲烷150ml、4-二甲氨基吡啶0.2mol依次加入反应器进行搅拌溶解，控制在-5-0℃条件下，滴加AE活性酯38.52g(0.11mol)，15分钟加完，再加入4-二甲氨基吡啶0.05mol，保持温度条件不变，搅拌反应3-4h，反应结束后，于室温下加入水进行分层，将有机相进行分离，保留水相，加入二氯甲烷进行洗涤，然后加活性炭脱色，加入盐酸析晶、离心、干燥得到头孢唑肟酸37.13g，收率97％，纯度99.8％，最大单杂0.05％，总杂0.18％。实施例3头孢唑肟酸的制备将7-ANCA20.02g(0.1mol)、二氯甲烷150ml、N，N-二异丙基乙胺0.2mol依次加入反应器进行搅拌溶解，控制在0-5℃条件下，滴加AE活性酯42.01g(0.12mol)，15分钟加完，保持温度条件不变，搅拌反应3-4h，反应结束后，于室温下加入水进行分层，将有机相进行分离，保留水相，加入二氯甲烷进行洗涤，然后加活性炭脱色，加入盐酸析晶、离心、干燥得到头孢唑肟酸30.65g，收率80％，纯度99.7％，最大单杂0.07％，总杂0.25％。实施例4头孢唑肟酸的制备将7-ANCA20.02g(0.1mol)、二氯甲烷150ml、三乙胺0.2mol依次加入反应器进行搅拌溶解，控制在5-10℃条件下，滴加AE活性酯38.52g(0.11mol)，15分钟加完，再加入4-二甲氨基吡啶0.05mol，保持温度条件不变，搅拌反应3-4h，反应结束后，于室温下加入水进行分层，将有机相进行分离，保留水相，加入二氯甲烷进行洗涤，然后加活性炭脱色，加入盐酸析晶、离心、干燥得到头孢唑肟酸36.48g，收率95％，纯度99.5％，最大单杂0.21％，总杂0.39％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢唑肟酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：将7‑ANCA、二氯甲烷、缚酸剂依次加入反应器进行搅拌溶解，控制在低温条件下，滴加AE活性酯，15分钟加完，再加入4‑二甲氨基吡啶，保持低温条件不变，搅拌反应一定时间，反应结束后，于室温下加入水进行分层，将有机相进行分离，保留水相，加入二氯甲烷进行洗涤，然后加活性炭脱色，加入盐酸析晶、离心、干燥得到头孢唑肟酸；其合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种头孢唑肟酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：将7-ANCA、二氯甲烷、缚酸剂依次加入反应器进行搅拌溶解，控制在低温条件下，滴加AE活性酯，15分钟加完，再加入4-二甲氨基吡啶，保持低温条件不变，搅拌反应一定时间，反应结束后，于室温下加入水进行分层，将有机相进行分离，保留水相，加入二氯甲烷进行洗涤，然后加活性炭脱色，加入盐酸析晶、离心、干燥得到头孢唑肟酸；其合成路线如下：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，7-ANCA与AE活性酯为1:1.1。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述低温为-5℃-10℃。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述低温为-5℃-0℃。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的缚酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：高红军，徐之存，张会，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司，山东裕欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37