环状或螺环二胺类嘧啶-异羟肟酸及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种嘧啶‑异羟肟酸类化合物及其用途。所述嘧啶‑异羟肟酸类化合物为式I所示化合物，或其药学上可接受的盐。本发明专利技术提供的嘧啶‑异羟肟酸类化合物具有抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性，可用于抗疟疾药物。

【技术实现步骤摘要】
环状或螺环二胺类嘧啶-异羟肟酸及其用途
本专利技术涉及一种嘧啶-异羟肟酸类化合物及其用途；具体地说，涉及一种环状或螺环二胺类嘧啶-异羟肟酸及其用途
技术介绍
疟疾(Malaria)是生物体感染一种名为疟原虫(Plasmodium)的单细胞寄生虫而引起的传染性疾病。疟原虫种类繁多，寄生于人类的疟原虫有6种，即恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)、间日疟原虫(Plasmodiumvivax)、三日疟原虫(Plasmodiummalariae)、两种卵形疟原虫(Plasmodiumovale)和诺氏疟原虫(Plasmodiumknowlesi)。P.falciparum是临床上引起危害最大的寄生虫，因为它是唯一一种能够引起严重并发症并可导致死亡的疟原虫；P.vivax虽然不像P.falciparum一样引起严重的并发症，但地理分布广泛并可导致病症反复发作；而由P.malariae和P.ovale导致的疟疾并不常见。耐药问题一直是疟疾防治的重大障碍。耐药性的肆虐已使人们长期依赖的天然(奎宁)或人工合成(氯喹、甲氟喹、伯胺喹等)氨基喹啉类药物或抗生素类药物(磺胺多辛、乙胺嘧啶等)的疗效大打折扣。青蒿素及青蒿素联合疗法(artemisinincombinationtherapy，ACT)改变了抗疟用药的困境，成为当代疟疾治疗的中坚力量。不幸的是，10年前在柬埔寨地区出现了对ACT疗法的抗性。近年来青蒿素耐受的疟疾在东南亚湄公河流域广泛传播，甚至有散布至非洲的风险。目前传统抗疟药物主要集中通过阻止疟色素生成、干扰叶酸合成，破线粒体电子传递链及利用低价铁诱导自由基生成进而导致DNA与蛋白质烷基化等发挥药效。随着时间推移，传统机制的药物面临的抗性威胁越来越大。因此，寻找抗疟药物新靶点，尤其是针对疟原虫生命周期中关键的环节，开发出具有不同于现有化疗药物的新作用机制的抗疟药物，对于解决日益严重的抗药性问题意义重大。组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)可催化组蛋白中赖氨酸、精氨酸残基的去乙酰化，从而调节细胞染色质的结构、转录过程及基因表达。P.falciparum有五种HDAC，其中3种分别为I类(PfHDAC1)及II类(PfHDAC2/3)HDAC，其余2种则为III类HDAC(PfSir2A/2B)。研究表明PfHDAC1参与组蛋白与非组蛋白的翻译后修饰，从而影响基因的表达结果，对疟原虫的生存意义重大；PfHDAC3对无性期P.falciparum生存与生长至关重要，并在转录调控中发挥作用；PfSir2A与PfSir2B可调节基因表达、维持端粒长度，并影响PfEMP1蛋白的表达，而PfEMP1变异可帮助疟原虫在入侵人体时逃避宿主免疫杀伤。1996年Darkin-Ratray报道环肽类HDAC抑制剂apicidin具有抗疟活性(IC50＝200nM)，自此以后经过20多年的努力，多个课题组深入研究romidepsin、vorinostat等HDAC抑制剂抗疟疗效，或利用已知HDAC抑制剂进行结构改造以开发新化合物，在提高抗疟疗效，降低集体毒性上取得了显著的成果。因此，研制性能更为优异、且结构相对简单及制备成本相对较低的新型HDAC抑制剂，成为本专利技术需要解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术公开了一种结构新颖的嘧啶-异羟肟酸类化合物，其在对与疟原虫生存繁殖有密切关系的HDAC酶抑制实验和体内外杀虫药效实验中均显示出较强的抑制活性，且本专利技术所提供的嘧啶-异羟肟酸类化合物具有结构较为简单、制备工艺简洁和生产成本低等特点。此外，本专利技术所提供的嘧啶-异羟肟酸类化合物不但有望开发成新型的单一用药方式的抗疟疾药物，而且还可以开发成与现有抗疟疾药物进行组合的抗疟疾药物。因此，本专利技术一个目的在于，公开一种结构新颖的嘧啶-异羟肟酸类化合物。本专利技术所述的嘧啶-异羟肟酸类化合物为式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐：式I中，R为氢(H)，或碳原子数为四至十六(简记为“C4～C16”)的饱和或不饱和的、取代或非取代的碳环基或碳杂环基；n为0或1；L为下列基团中一种(曲线标记处为取代位，下同)：其中，所述取代的碳环基或碳杂环基的取代基选自：C1～C3烷基，C1～C3烷氧基，卤素(F、Cl、Br或I)或氰基(CN)中一种或两种以上(含两种)；所述碳杂环基的杂原子选自：氧(O)、硫(S)或氮(N)中一种，杂原子个数为1或2。本专利技术另一个目的在于，提供一种组合物。所述组合物包含上述嘧啶-异羟肟酸类化合物(式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐)。本专利技术再一个目的在于，揭示上述嘧啶-异羟肟酸类化合物(式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐)及其组合物的一种用途。即：式I所示化合物、或其药学上可接受的盐，及其组合物在制备组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂中的应用；或，式I所示化合物、或其药学上可接受的盐，及其组合物在制备治疗疟疾药物中的应用。此外，本专利技术还有一个目的在于，提供一种制备式I所示化合物的方法。所述方法包括如下步骤：(1)由2-氯-嘧啶-5-羧酸乙酯与H-L-Boc反应，制得式II所示化合物的步骤；(2)由式II所示化合物与相应的醛(RCHO)反应，制得式III所示化合物的步骤；(3)由式III所示化合物制备式IV所示化合物的步骤；(4)由式IV所示化合物制备式V所示化合物的步骤；和，(5)式V所示化合物制得部分目标物的步骤；或，(2)由式II所示化合物制备式iii所示化合物的步骤；(3)由式iii所示化合物制备式iv所示化合物的步骤；(4)由式iv所示化合物制备式v所示化合物的步骤；(5)由式v所示化合物制备式vi所示化合物的步骤；(6)式vi所示化合物与相应的醛(RCHO)反应，制得式V所示化合物的步骤；和(7)由式vi所示化合物和式V所示化合物分别制得剩余目标物的步骤。说明书附图图1.为本专利技术部分化合物及阳性对照物磷酸哌喹(PPQ)在小鼠体内药效结果示意图；图2.为本专利技术部分化合物及阳性对照物JL01的WesternBlot实验结果图。具体实施方式在本专利技术一个优选的技术方案中，所述的嘧啶-异羟肟酸类化合物为式IA所示化合物、或其在药学上可接受的盐：式IA中，RA为氢(H)，或C4～C16的饱和或不饱和的、取代或非取代的碳环基或碳杂环基；n为0或1；其中，所述取代的碳环基或碳杂环基的取代基选自：C1～C3烷基，C1～C3烷氧基，卤素或氰基(CN)中一种或两种以上(含两种)；所述碳杂环基的杂原子选自：氧(O)、硫(S)或氮(N)中一种，杂原子个数为1或2。进一步优选的技术方案是：n为1；RA为5～6元的芳环基或芳杂环基，或取代的5～6元的芳环基或芳杂环基；其中，所述的取代的5～6元的芳环基或芳杂环基的取代基为C1～C3烷基，苯基二价苯基(所述二价苯基为其与被取代母环为“并”的关系)，取代的二价苯基或二价的吡啶基(任意两个相邻的碳原子可为取代位)；所述芳杂环基的杂原子选自：氧(O)、硫(S)或氮(N)中一种，杂原子个数为1或2；其中，所述取代的二价苯基的取代基选自下列基团中一种或两种以上(含两种)：C1～C3烷基，C1～C3烷氧基，卤素(F、Cl、Br或I)或氰基(CN)。更进一步的优选的技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种嘧啶‑异羟肟酸类化合物，其特征在于，所述的嘧啶‑异羟肟酸类化合物为式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种嘧啶-异羟肟酸类化合物，其特征在于，所述的嘧啶-异羟肟酸类化合物为式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐：式I中，R为氢，或C4～C16的饱和或不饱和的、取代或非取代的碳环基或碳杂环基；n为0或1；L为下列基团中一种：其中，所述取代的碳环基或碳杂环基的取代基选自：C1～C3烷基，C1～C3烷氧基，卤素或氰基中一种或两种以上；所述碳杂环基的杂原子选自：氧、硫或氮中一种，杂原子个数为1或2。2.如权利要求1所述的嘧啶-异羟肟酸类化合物，其特征在于，所述的嘧啶-异羟肟酸类化合物为式IA所示化合物、或其在药学上可接受的盐：式IA中，RA为氢，或C4～C16的饱和或不饱和的、取代或非取代的碳环基或碳杂环基；n为0或1；其中，所述取代的碳环基或碳杂环基的取代基选自：C1～C3烷基，C1～C3烷氧基，卤素或氰基中一种或两种以上；所述碳杂环基的杂原子选自：氧、硫或氮中一种，杂原子个数为1或2。3.如权利要求2所述的嘧啶-异羟肟酸类化合物，其特征在于，其中，n为1；RA为5～6元的芳环基或芳杂环基，或取代的5～6元的芳环基或芳杂环基；其中，所述的取代的5～6元的芳环基或芳杂环基的取代基为C1～C3烷基，苯基，二价苯基，取代的二价苯基或二价的吡啶基；所述芳杂环基的杂原子选自：氧(O)、硫(S)或氮(N)中一种，杂原子个数为1或2；其中，所述取代的二价苯基的取代基选自：C1～C3烷基，C1～C3烷氧基，卤素或氰基中一种或两种以上。4.如权利要求3所述的嘧啶-异羟肟酸类化合物，其特征在于，其中，RA为蒽基，菲基，喹啉基，卤代喹啉基或式VI所示基团：式VI中，RA1选自：C1～C3烷基，氢，C1～C3烷氧基，卤素或氰基中一种或两种以上；X为O，S或NRA2；其中，RA2为氢或C1～C3烷基。5.如权利要求4所述的嘧啶-异羟肟酸类化合物，其特征在于，其中，RA为下列基团中一种：6.如权利要求1所述的嘧啶-异羟肟酸类化合物，其特征在于，所述的嘧啶-异羟肟酸类化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：李剑，江陆斌，李若曦，黄正辉，汤同柯，凌大正，王熳炯，朱进，
申请(专利权)人：华东理工大学，中国科学院上海巴斯德研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31