一种多药物分阶段连续控释给药系统及其制备方法技术方案

本发明专利技术提出一种多药物分阶段连续控释给药系统及其制备方法，该系统呈球形，以海藻酸钠水凝胶掺杂聚乙丙交酯‑聚乙二醇单甲醚嵌段共聚物载药微球为基体材料，采用多喷头3D打印机将混有不同载药微球的海藻酸钠溶液按规定的药物释放顺序沿径向从外到内依次打印，挤出材料在氯化钙溶液的作用下迅速交联定型。通过控制载药基体PLGA‑mPEG中丙交酯与乙交酯的摩尔投料比和掺杂有不同载药微球的海藻酸钠水凝胶的成型位置来达到多种药物的分阶段连续控释。

A multi-drug phased continuous controlled-release drug delivery system and its preparation method

The invention provides a multi-drug phased continuous controlled release drug delivery system and its preparation method. The system is spherical, using sodium alginate hydrogel doped polyethylene glycol monomethyl ether block copolymer drug-loaded microspheres as the matrix material, and using multi-nozzle 3D printer, the sodium alginate solution mixed with different drug-loaded microspheres depends radially from outside to inside according to the prescribed drug release sequence. Secondary printing, the extruded material is rapidly crosslinked and finalized under the action of calcium chloride solution. By controlling the molar ratio of lactide to glycolide and the position of sodium alginate hydrogel doped with different drug-loaded microspheres in PLGA_mPEG, the controlled release of many drugs can be achieved in stages.

【技术实现步骤摘要】
一种多药物分阶段连续控释给药系统及其制备方法
本专利技术属于药物控制释放
，具体涉及一种多药物分阶段连续控释给药系统及其制备方法。
技术介绍
将药剂或细胞因子装载于药物运载系统中并控制其释放，已成为多种疾病的有效治疗手段，尤其在组织再生工程中颇具前景。许多疾病的治疗需要多种药物长期联合应用，如在骨组织工程技术中，尤其是颌骨重建过程中，需要在骨形成的不同阶段给予不同的生长因子，发挥细胞因子间的协同作用，促进成骨细胞的增殖、分化及表达，进而促进骨的重建。因此，单一载药缓释系统已无法满足当前医疗需求。在这种情况下，多药物分阶段连续控释系统的研制就成为研究的热点问题。多药物分阶段连续控释给药系统即是将两种或多种药剂包载到一个载药系统中，按照给药部位的独特治疗需要，控制各种药剂的释放时间点和持续时间。聚乙丙交酯(PLGA)是目前最主要的载药微球基体材料，其无毒且具有良好的生物相容性及可降解性、良好的成囊和成膜特性，已广泛应用于医药行业、医用工程材料及现代化工业领域。但PLGA的疏水性一定程度上限制了可以被包覆的药物的种类以及药物的释放。聚乙二醇单甲醚(mPEG)是由乙二醇单体聚合而成，为线性高分子材料，具有优越的物理化学及生物学特性，包括亲水性、溶解性及无毒性等，而且不会产生抗原和免疫原，所以常用mPEG与PLA/PLGA共聚来实现其改性，mPEG不可降解，可直接被排出体外，在某种程度上避免了局部酸性物质的堆积。海藻酸钠(SA)是从褐藻中提取的一种高分子多糖，是由β-D-甘露糖醛酸和a-L-古罗糖醛酸通过1-4糖苷键连接而成的一种线性聚合物，由于其良好的生物相容性、天然可降解性和内在细胞相互作用等性能，目前已被广泛的应用于药物传递、创伤敷料和组织工程等领域。国内有关药物控释的专利大多都局限于一种药物，虽然也有一些面向多种药物释放的，但都是针对某种疾病特殊的用药方案设计的专用载药系统(支架)，适用面比较窄，无法获得普遍推广。如公开号为CN104874027A的专利公开了一种多药物可控负载梯度再生骨支架的制备方法，由于共混载药和同轴载药的药物释放机制不同导致药物的分时释放，通过生物3D打印复合成型试验平台的静电纺丝工位多喷头装置的自由切换，实现共混电纺和同轴电纺在支架上的复合，根据前置处理的路径规划实现不同载药电纺纤维在支架上预定位置的复合，实现多种药物在支架上的可控负载。该方法仅可以实现两种药物的分时释放且该方法利用的加工设备昂贵、操作复杂，静电纺丝技术带有一定的危险性。制备出的载药支架也仅适用于骨缺损的修复。
技术实现思路
为解决现有技术存在的问题，本专利技术提出一种多药物分阶段连续控释给药系统及其制备方法，该系统呈球形，以海藻酸钠(SA)水凝胶掺杂聚乙丙交酯-聚乙二醇单甲醚(PLGA-mPEG)嵌段共聚物载药微球为基体材料，采用多喷头3D打印机将混有不同载药微球的SA溶液按规定的药物释放顺序沿径向从外到内依次打印，挤出材料在氯化钙溶液的作用下迅速交联定型。通过控制载药基体PLGA-mPEG中丙交酯(LA)与乙交酯(GA)的摩尔投料比和掺杂有不同载药微球的SA水凝胶的成型位置来达到多种药物的分阶段连续控释。本专利技术在PLGA分子链上接枝亲水性mPEG链，合成两亲性的PLGA-mPEG嵌段共聚物，以此为包覆材料通过乳化溶剂挥发法制备不同载药微球。对于线性PLGA-mPEG共聚物LA/GA摩尔比是影响降解速率的主要因素，GA容易降解，因此GA含量越高(即LA/GA摩尔比越小)，其共聚物的降解速率越快，共聚物的降解速率会进一步影响其包裹药物所形成的载药微球的释药速率。因此，通过控制PLGA-mPEG载药基体中LA/GA摩尔比来控制载药微球的释药速率。将制备得到的不同载药微球混入SA溶液中形成多种打印材料，通过多喷头3D打印机将含有不同载药微球的SA打印材料精准沉积于装有氯化钙溶液的培养皿底部，层层堆叠，并全部浸润于氯化钙溶液中，最终完成整个给药系统的制备，实现了多种药物的分阶段连续控释。基于上述原理，本专利技术的技术方案为：所述一种多药物分阶段连续控释给药系统，其特征在于：该系统呈球形，其基体材料为掺杂有不同载药微球的海藻酸钠水凝胶，载药微球按释放顺序沿系统径向分布，最先释放药物的微球分布在系统表层，最后释放药物的微球分布在系统中心，中间各层载药微球按药物释放顺序沿径向从外到内分层分布。所述一种多药物分阶段连续控释给药系统的制备方法，其特征在于：以聚乙丙交酯-聚乙二醇单甲醚嵌段共聚物为载药基体，通过溶剂挥发法分别包裹不同药物，形成不同载药微球，并分别混入到海藻酸钠溶液中；利用多喷头3D打印机将混有不同载药微球的海藻酸钠溶液按规定的药物释放顺序沿径向从外到内依次打印在每一层上，层层堆叠，最终形成球形给药系统；3D打印机的喷头伸入氯化钙溶液中打印，整个打印过程都在氯化钙溶液中进行，海藻酸钠在氯化钙的作用下交联定型；通过控制载药基体PLGA-mPEG嵌段共聚物中丙交酯与乙交酯的摩尔投料比，以及掺杂有不同载药微球的海藻酸钠水凝胶的成型位置达到多种药物的分阶段连续控释的目的。所述一种多药物分阶段连续控释给药系统的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤1：采用三维构型软件创建球形三维模型并进行切片处理，将径向药物分布数据导入切片层中；步骤2：采用以下步骤合成PLGA-mPEG嵌段共聚物：步骤2.1：称取适量mPEG放入容器中，均匀加热至120～130℃，搅拌下进行真空抽滤，除去mPEG中残余的水分；步骤2.2：降温至80℃，向容器中加入一定配比的丙交酯和乙交酯混合物，在干燥氮气的保护下加热至完全熔融后，加入适量辛酸亚锡粉末，继续均匀加热升温至120～130℃，继续反应得到粗产物；步骤2.3：将步骤2.2得到的粗产物完全溶解于二氯甲烷，然后用过量冰乙醚沉淀，倒掉上层溶剂，得到最终产物PLGA-mPEG嵌段共聚物，冷冻干燥后在-20～-25℃环境下保存备用；步骤3：采用以下步骤制备PLGA-mPEG嵌段共聚物载药微球：步骤3.1：将步骤2中得到的PLGA-mPEG嵌段共聚物与一定量的药物a溶于二氯甲烷中，再将该溶液在高速匀浆分散器3000～7000rpm的乳化条件下缓慢加入到浓度1～2wt％的聚乙烯醇溶液中，得到初乳；步骤3.2：将步骤3.1所制备的初乳加入到浓度为0.1～0.2wt％PVA溶液中，并在室温下搅拌以除去二氯甲烷溶剂，而后离心干燥，得到包裹药物a的载药微球A；步骤3.3：选择不同药物，重复步骤3.1和步骤3.2，得到包裹不同药物的载药微球；步骤4：配置浓度为1.5％～1.9％的海藻酸钠溶液，在其中加入步骤3制备的包裹某种药物的载药微球，搅拌均匀后置于4℃±0.5℃环境下保存备用；重复该过程，得到混有不同载药微球的海藻酸钠溶液；步骤5：将浓度w/v为0.1％的聚乙烯亚胺溶液涂覆在无菌培养皿内壁，在37℃±0.5℃无菌保温箱中温育过夜；步骤6：将步骤4制备好的混有不同载药微球的海藻酸钠溶液分别装入3D打印机多个打印喷头的墨盒中，用双蒸水洗涤步骤5中涂覆有聚乙烯亚胺溶液的培养皿内壁，然后在培养皿中盛入3～6wt％氯化钙溶液，并将培养皿置于打印平台上，调控平台温度在8～12℃；步骤7：将3D打印机的打印喷头伸入氯化钙溶液中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多药物分阶段连续控释给药系统，其特征在于：该系统呈球形，其基体材料为掺杂有不同载药微球的海藻酸钠水凝胶，载药微球按释放顺序沿系统径向分布，最先释放药物的微球分布在系统表层，最后释放药物的微球分布在系统中心，中间各层载药微球按药物释放顺序沿径向从外到内分层分布。

【技术特征摘要】
1.一种多药物分阶段连续控释给药系统，其特征在于：该系统呈球形，其基体材料为掺杂有不同载药微球的海藻酸钠水凝胶，载药微球按释放顺序沿系统径向分布，最先释放药物的微球分布在系统表层，最后释放药物的微球分布在系统中心，中间各层载药微球按药物释放顺序沿径向从外到内分层分布。2.一种权利要求1所述多药物分阶段连续控释给药系统的制备方法，其特征在于：以聚乙丙交酯-聚乙二醇单甲醚嵌段共聚物为载药基体，通过溶剂挥发法分别包裹不同药物，形成不同载药微球，并分别混入到海藻酸钠溶液中；利用多喷头3D打印机将混有不同载药微球的海藻酸钠溶液按规定的药物释放顺序沿径向从外到内依次打印在每一层上，层层堆叠，最终形成球形给药系统；3D打印机的喷头伸入氯化钙溶液中打印，整个打印过程都在氯化钙溶液中进行，海藻酸钠在氯化钙的作用下交联定型；通过控制载药基体PLGA-mPEG嵌段共聚物中丙交酯与乙交酯的摩尔投料比，以及掺杂有不同载药微球的海藻酸钠水凝胶的成型位置达到多种药物的分阶段连续控释的目的。3.一种权利要求1所述多药物分阶段连续控释给药系统的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤1：采用三维构型软件创建球形三维模型并进行切片处理，将径向药物分布数据导入切片层中；步骤2：采用以下步骤合成PLGA-mPEG嵌段共聚物：步骤2.1：称取适量mPEG放入容器中，均匀加热至120～130℃，搅拌下进行真空抽滤，除去mPEG中残余的水分；步骤2.2：降温至80℃，向容器中加入一定配比的丙交酯和乙交酯混合物，在干燥氮气的保护下加热至完全熔融后，加入适量辛酸亚锡粉末，继续均匀加热升温至120～130℃，继续反应得到粗产物；步骤2.3：将步骤2.2得到的粗产物完全溶解于二氯甲烷，然后用过量冰乙醚沉淀，倒掉上层溶剂，得到最终产物PLGA-mPEG嵌段共聚物，冷冻干燥后在-20～-25℃环境下保存备用；步骤3：采用以下步骤制备PLGA-mPEG嵌段共聚物载药微球：步骤3.1：将步骤2中得到的PLGA-mPEG嵌段共聚物与一定量的药物a溶于二氯甲烷中，再将该溶液在高速匀浆分散器3000～7000rpm的乳化条件下缓慢加入到浓度1～2wt％的聚乙烯醇溶液中，得到初乳；步骤3.2：将步骤3.1所制备的初乳加入到浓度为0.1～0.2wt％PVA溶液中，并在室温下搅拌以除去二氯甲烷溶剂，而后离心干燥，得到包裹药物a的载药微球A；步骤3.3：选择不同药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪焰恩，尹光德，魏庆华，郭莹，张坤，王艳梅，
申请(专利权)人：西北工业大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61