度他雄胺和他达拉非的口服胶囊复合制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种胶囊复合制剂，其包含由式I表示的度他雄胺、由式II表示的他达拉非、具有8至10个碳原子的脂肪酸酯衍生物、和基于聚山梨醇酯或聚氧乙烯甘油酯的表面活性剂，其中两种药物均被溶解。

Dutasteride and Tadalafil Oral Capsule Compound

The invention relates to a capsule composite preparation comprising dutasteride expressed by formula I, tadalafil expressed by formula II, fatty acid ester derivatives with 8 to 10 carbon atoms, and surfactant based on polysorbitol ester or polyoxyethylene glyceride, in which both drugs are dissolved.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】度他雄胺和他达拉非的口服胶囊复合制剂
本专利技术涉及包含难溶性药物度他雄胺和他达拉非、作为油成分的具有8至10个碳原子的脂肪酸酯衍生物、和表面活性剂的口服胶囊复合制剂。本专利技术涉及增加难溶性药物度他雄胺和他达拉非两者的溶解性从而提高它们的溶出速率的复合制剂。本专利技术涉及透明的基于自乳化药物递送系统的胶囊制剂，其中度他雄胺和他达拉非联合以使对前列腺增生的治疗效果最大化，并且所述透明的基于自乳化药物递送系统的胶囊制剂可以以自乳化方式形成乳液以快速溶解这两种难溶的药物。在该制剂中，自乳化药物递送系统包含度他雄胺、他达拉非、油成分和表面活性剂，并且如果需要，还包含溶剂。油成分是具有8至10个碳原子的脂肪酸酯衍生物，并且可以改善度他雄胺和他达拉非两者的溶解度。表面活性剂可以基于为度他雄胺和他达拉非提供良好的溶解性的聚山梨醇酯或聚氧乙烯甘油酯。油与表面活性剂的混合重量比可以是95:5至70:30，以配制透明的自乳化药物递送系统。通过该系统，可以改善度他雄胺和他达拉非的溶解度，因此也可以提高溶出速率。
技术介绍
前列腺是男性生殖器官。前列腺增大在老年男性中相当普遍，并且随着年龄的增长更容易发展，特别是在40岁之后。增大的前列腺会增加尿道阻力，这可能导致排尿功能障碍，称为良性前列腺增生。前列腺增生的主要原因是伴随衰老而来的男性性激素睾酮的变化。众所周知，在老年时，睾酮水平降低，而睾酮的代谢产物二氢睾酮(DHT)导致前列腺增大。用于前列腺增生的代表性药物包括5-α还原酶抑制剂和磷酸二酯酶(PDE)5抑制剂。美国专利第5,565,467号公开了由式I表示的度他雄胺，即5-α还原酶抑制剂(IUPAC名称：17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮)可用于治疗良性前列腺增生、前列腺癌和男性脱发。5-α还原酶抑制剂阻止睾酮转化为二氢睾酮(DHT)，从而减少DHT并抑制前列腺生长。<式I>度他雄胺是水难溶性的，其在商业上可作为0.5mg软胶囊获得。是软胶囊形式的产品，其中，0.5mg度他雄胺溶解于349.5mg的辛酸/癸酸的甘油单酯和甘油二酯与丁基苯甲醇的混合物。他达拉非(化学名：6R-反式-6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮)是PDE5抑制剂，其由式II表示，并被开发为治疗性功能障碍的药物，但仅在剂量为5mg的情况下每日施用以用于前列腺增生的治疗。<式II>对于中度至重度尿路症状，推荐将两种药物分子的联合疗法作为比单一疗法的更有效的治疗选择。然而，度他雄胺和他达拉非均为难溶性药物。此外，度他雄胺在商业上以软胶囊制剂的形式而可获得(0.5mg软胶囊)，他达拉非在商业上以丸剂的形式而可获得(5mg丸剂)。两种药物的制剂彼此不同。因此，需要开发一种复合制剂，该复合制剂可以一起含有两种不同的药物，同时可以增加两种难溶性药物的溶解度。因此，本专利技术人进行了研究以开发一种复合制剂，其中两种难溶性药物度他雄胺和他达拉非的溶解度得到改善，其中两种药物的溶出可在30分钟内完成，并且该复合制剂可以容易地制备。结果，专利技术人发现，作为油成分的具有8至10个碳原子的脂肪酸酯衍生物和作为表面活性剂的聚山梨醇酯或聚氧乙烯甘油酯必须形成混合物以制备透明的基于自乳化药物递送系统的复合制剂。
技术实现思路
技术问题本专利技术的实施方式涉及提供一种包含度他雄胺和他达拉非的基于自乳化药物递送系统的复合制剂，所述度他雄胺和他达拉非在初始溶出和总体溶出速率方面得到改善以快速起效，并且所述复合制剂中两种药物在胶囊中处于溶解状态。技术方案根据本专利技术的一种实施方式的复合制剂是透明的基于自乳化药物递送系统的复合制剂，其包含由式I和II表示的度他雄胺和他达拉非、具有8至10个碳原子的脂肪酸酯衍生物、和表面活性剂：<式I><式II>根据本专利技术的另一种实施方式的胶囊制剂包含透明的基于自乳化药物递送系统的复合制剂。前述内容仅是说明性的，并不旨在以任何方式进行限制。除了以上描述的说明性方面、实施方式和特征之外，通过参考附图和以下详细描述，其他方面、实施方式和特征将变得显而易见。专利技术的有益效果本专利技术的实施方式可提供透明的基于自乳化药物递送系统的复合制剂，该复合制剂完全溶解难溶性药物度他雄胺和他达拉非，以提高其溶出速率。附图说明图1是示出根据本专利技术的实施方式制备的复合制剂的内容物的照片图像。图2是示出在实施例和比较例的制剂之间比较的溶出试验结果的图。具体实施方式根据本专利技术的基于自乳化药物递送系统的复合制剂包含式I的度他雄胺和式II的他达拉非、由具有8至10个碳原子的脂肪酸酯衍生物组成的油、和基于聚山梨醇酯或聚氧乙烯甘油酯的表面活性剂，以及如果需要，还可以包含作为溶剂的聚氧乙烯。基于自乳化药物递送系统的复合制剂中的药学活性成分度他雄胺和他达拉非都是难溶性药物，并且可以通过在自乳化药物递送系统中使用具有8至10个碳原子的脂肪酸酯衍生物和基于聚山梨醇酯或聚氧乙烯甘油酯的表面活性剂来增加溶解度。作为自乳化药物递送系统中的油成分，具有8至10个碳原子的脂肪酸酯衍生物可以大大增加主要成分度他雄胺和他达拉非的溶解度，并且可以完全溶解水溶性差的药物并且导致外观清澈。具有8至10个碳原子的脂肪酸酯衍生物的实例包括辛酸甘油酯/癸酸甘油酯和丙二醇单辛酸酯。如在试验例1中所评估的，这些油为两种药物提供了远高于其他油的溶解度。此外，可以证实由于度他雄胺和他达拉非均完全溶解，复合制剂中的内容物具有透明性质。试验例1示出了度他雄胺和他达拉非在各种油中的溶解度。从表5的数据可以理解，度他雄胺和他达拉非不太可能溶解在蓖麻油、大豆油和聚氧乙烯6杏仁油中，但具有8至10个碳原子的脂肪酸酯衍生物表现出对度他雄胺的溶解度为至少10倍，对他达拉非的溶解度为4倍。基于溶解度测试结果，使用脂肪酸酯衍生物作为改善自乳化药物递送系统中难溶性药物的成分，使得度他雄胺和他达拉非可以完全溶解以形成透明的复合制剂。基于制剂的总重量，油可以特别以70至95重量％的量使用。例如，当油的用量大于95重量％时，难以进行自乳化。另一方面，当油的量小于70重量％时，其他成分可使胶囊膜硬化而延迟胶囊的崩解。在基于自乳化药物递送系统的复合制剂中，表面活性剂用于使油成分在水中稳定地乳化以形成乳液。优选的是在与油成分混合时使度他雄胺和他达拉非透明，并且在与水接触时形成纳米乳液的表面活性剂。其中，最优选的是对两种药物表现出高溶解度并且可以配制具有8至10个碳原子的脂肪酸酯衍生物的自乳化体系的表面活性剂。表面活性剂的实例包括聚山梨醇酯和聚氧乙烯甘油酯，所述聚山梨醇酯例如氧基山梨醇酐脂肪酸酯，即聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80，所述聚氧乙烯甘油酯例如PEG6辛酸甘油酯/癸酸甘油酯(AccononCC-6TM)、PEG8辛酸甘油酯/癸酸甘油酯(LabrasolTM)。相关专利(韩国专利公开第10-2016-0023962号)中引入的表面活性剂(例如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆等)由于其对度他雄胺和他达拉非的溶解度低而难以应用于形成透本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种口服胶囊复合制剂，包含：由式I表示的度他雄胺；由式II表示的他达拉非；表面活性剂；和具有8至10个碳原子的脂肪酸酯衍生物，其中，所述衍生物溶解度他雄胺和他达拉非两者：<式I>

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.30 KR 10-2016-01267721.一种口服胶囊复合制剂，包含：由式I表示的度他雄胺；由式II表示的他达拉非；表面活性剂；和具有8至10个碳原子的脂肪酸酯衍生物，其中，所述衍生物溶解度他雄胺和他达拉非两者：<式I><式II>2.权利要求1所述的复合制剂，其中，所述衍生物是辛酸甘油酯/癸酸甘油酯或丙二醇单辛酸酯。3.权利要求1所述的复合制剂，其中，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：白泰坤，金世延，金周姬，宋乘汉，朴映准，朴京美，
申请(专利权)人：株式会社柳柳制药，
类型：发明
国别省市：韩国,KR