1-氧/硫/氮-4-氮杂螺醌类化合物及其用途制造技术

醌环与氧/硫/氨‑氮杂环组成的1‑氧/硫/氨‑4‑氮杂螺醌类化合物，其结构如通式(I)所示，式中各R基可表示相同或不同的基团，R1、R2、R3、R4、R7可同时或分别为氢、直链或支链的烷基或不饱和烃、卤素、烃氧基、酯基、羧基、氨基、硝基、羟基、芳环或杂环等；R5、R7可为氢、直链或支链的烷基或为葡萄糖、甘露糖、氨基糖、果糖等功能性基团、不饱和烃、烃氧基等；R6可为氢、直链或支链的烷基或不饱和烃、烃氧基、卤素、

1-Oxygen/Sulfur/Nitrogen-4-Azospirone Compounds and Their Applications

The structure of 1 O/S/Ammonia 4 R7 can be alkyl group of hydrogen, straight chain or branched chain or functional group of glucose, mannose, aminoglycan, fructose, unsaturated hydrocarbon, alkoxy group, etc. R6 can be alkyl or unsaturated hydrocarbon of hydrogen, straight chain or branched chain, alkoxy group, halogen, etc.

【技术实现步骤摘要】
1-氧/硫/氮-4-氮杂螺醌类化合物及其用途[
]本专利技术涉及医药
，是一类具有抑制人类非小细胞肺癌(A549)、乳腺癌(MD-BMA-231)和宫颈癌(Hela)等癌细胞生长活性的1-氧/硫/氨-4-氮杂螺醌类化合物，及该类化合物的用途。[
技术介绍
]近年来新癌症病例和癌症死亡率逐年增加。由于伴随着化疗的广泛应用，很多抗肿瘤药物都产生耐药性，这使从事医药研发的工作者面临更为严峻的挑战。另外，小分子药物具有使用广泛、理论成熟等优势。而螺环醌类因具有改善醌类化合物抗肿瘤活性，改善药代动力学性质，提高醌类化合物稳定性等优点；同时，含有螺环和醌类衍生物的许多天然产物都表现出良好的抗肿瘤活性。因此，通过化学结构设计和活性筛选螺环醌类小分子先导化合物对发现新型活性高毒性低选择性更好的抗肿瘤化学药物具有重要意义。本专利通过合成一系列1-氧/硫/氨-4-氮杂螺醌类新化合物，并对其进行了体外抗肿瘤细胞活性筛选，证明该类1-氧/硫/氨-4-氮杂螺醌结构的化合物对肿瘤细胞有抑制增值活性作用。[
技术实现思路
]从以上所述内容可以看出，本专利技术提供了一种新的1-氧/硫/氨-4-氮杂螺醌结构，并在此结构上的进一步衍生化，包括合成取代基为烷基、芳环、芳杂环类化合物及其相应的一系列盐类。通过逐步的实验筛选提供具有良好的肿瘤抑制活性的药物，可将其应用于抗肿瘤治疗。本专利技术提供了一种可为烷基、芳环、芳杂环类取代的1-氧/硫/氨-4-氮杂螺醌化合物，其结构如式(I)所示：式(I)中的R1、R2、R3、R4可以同时或分别为氢、直链或支链的烷基或不饱和烃、卤元素、烃氧基、酯基、羧基、氨基、硝基、羟基、芳环或杂环等；R5可以为氢、直链或支链的烷基或功能性(如TMS基团)基团、不饱和烃、烃氧基等；R6可以为氢、直链或支链的烷基或不饱和烃、烃氧基、卤素、葡萄糖、甘露糖、氨基糖、果糖等。其中R7为氢原子、直链或支链的烷基、不饱和烃类、卤素、酯基、烃氧基、羧基、氨基、硝基、羟基、芳环或杂环、葡萄糖、甘露糖、氨基糖、果糖等基团。Y为-O-、-S-、NH-。当Y为氧，R5为氢，R6为氢、直链或支链的烃基基团、葡萄糖、甘露糖、氨基糖、果糖等一系列基团时，R1，R2，R3，R4可同时或分别为氢、甲基、卤素、酯基。其中R7为氢、直链或支链的烷基、不饱和烃类、卤素、酯基、烃氧基、羧基、氨基、硝基、羟基、芳环、杂环、葡萄糖、甘露糖、氨基糖、果糖等基团。结构如式(II)所示:当R6为氢，R1，R2，R3，R4同时或分别为氢、甲基、卤素、酯基时，R5可为氢或烷基。结构如式(III)所示:当R1，R2、R3、R4为氢，R5为氢或甲基时，R6可以表示直链或支链的烷基基团、不饱和烃类、葡萄糖、甘露糖、氨基糖、果糖等一系列基团，其中R7为氢、直链或支链的烷基、不饱和烃类、烃氧基、酯基、羧基、卤素、氨基、硝基、羟基、葡萄糖、甘露糖、氨基糖、果糖等基团。结构如式(Ⅳ)所示:当R5为甲基，R6为直链或支链的烷基基团、不饱和烃类、葡萄糖、甘露糖、氨基糖、果糖等一系列取代基时，R1，R2，R3，R4可同时或分别为甲基、卤素、酯基等一系列取代基。其中R7为氢、直链或支链的烷基、不饱和烃类、烷氧基、酯基、羧基、卤素、氨基、硝基、羟基、葡萄糖、甘露糖、氨基糖、果糖等基团。结构如式(Ⅴ)所示:经初步的体外抗肿瘤细胞活性实验筛选，发现在上述通式(Ⅰ)的化合物中，所有化合物对肿瘤细胞都有不同程度的抑制作用。当R1，R2，R3，R4同时或分别为H、CH3、Cl，或其他基团，如酯基、环戊烷基、乙基或长链烷基、芳环或杂环；R5为H、CH3、乙基、苯环、芳环或其他杂环取代；R6为烷基取代或芳基、杂环取代，均表现出抑制肿瘤细胞生长活性(如式(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ)所示)，本专利以其作为具体实例化合物：其合成可采用以二环己基脲(DCC)为缩合剂，得到酰胺后在碘苯二乙酸(DIB)和过渡金属作用下，脱芳构化得到1-氧-4-氮杂螺醌结构母核，再在此基础上，进一步衍生化。其中，烃基化底物为末端炔烃、末端烯烃，或其他官能团时，可进一步衍生化，合成路线如下式：具体操作过程如下：1、4-氨基苯酚、α-羟酸在乙腈为溶剂，DCC为缩合剂的条件下脱水缩合成酰胺；2、在氮气保护下，将原料酰胺、DIB、催化剂加入反应瓶中，再加入无水CH2Cl2室温反应，薄层层析(TLC)检测反应，生成1-氧-4氮杂螺醌，即得到相应的式(Ⅲ)结构产物；3、氮气保护下，将1-氧-4氮杂螺醌溶于干燥THF中，加入碱后搅拌15min，再加入卤代烃，冰浴下反应半小时，生成4-取代-1-氧-4-氮杂螺醌，得到相应的式(Ⅳ)结构产物；4、将含有活性基团的4-取代-1-氧-4-氮杂螺醌与叠氮化合物或其他基团，根据相关文献，生成如三氮唑、四氮唑、噁唑、噁唑林、咪唑类杂环的4-杂环取代-1-氧-4-氮杂螺醌，得到相应的式(Ⅴ)结构产物。以下通过具体实施方式的实例再对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本专利技术上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本专利技术的范围内。[具体实施方式]实施例1：1-氧-4氮杂螺醌类化合物的合成(1)4-氨基苯酚衍生物、α-羟酸在乙腈为溶剂，DCC为缩合剂的条件下脱水缩合成酰胺，经过过滤除去多余的DCC，减压浓缩后，用稀盐酸除掉未反应的4-氨基苯酚衍生物，浓缩后硅胶柱层析分离纯化，得到2-羟基-N-(4-羟基苯基)乙酰胺类化合物；(2)在氮气保护下，将2-羟基-N-(4-羟基苯基)乙酰胺类化合物与DIB、催化剂溶于无水二氯甲烷中，室温下反应，TLC检测反应，反应完全后，经硅胶柱层析分离纯化，得到相应的式(Ⅱ或Ⅲ)结构产物；7-methyl-1-oxa-4-azaspiro[4.5]deca-6,9-diene-3,8-dione1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝6.8Hz,1H),6.69(d,J＝9.6Hz,1H),6.49(s,1H),6.20(d,J＝9.8Hz,1H),4.35(s,2H),1.89(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ184.8,173.4,143.9,139.3,136.9,129.6,84.8,66.4,15.5.HRMS(ESI)CalcdC9H9NO3{[M+H]+}:180.0661,Found166.06587,9-dichloro-1-oxa-4-azaspiro[4.5]deca-6,9-diene-3,8-dione1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),7.59(d,J＝3.1Hz,2H),4.36(s,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ176.9,176.9,148.7,135.6,91.0,71.3.HR-MS(ESI)CalcdC8H5Cl2NO3{[M+H]+}:233.9725,Found233.97211HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.73-6.59(m,1H),6.54-6.39(m,1H),6.21(dd,J＝16.0,9.9Hz,1H),4.51(qd,J＝6.7,3.9Hz本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.1‑氧/硫/氨‑4‑氮杂螺醌类化合物，结构如式(I)所示，式中各R基可表示相同或不同的基团，R1、R2、R3、R4可以同时或分别为氢、甲基、卤素、酯基；R5为氢或甲基；R6为氢、直链或支链的烷基基团或不饱和烃类、

【技术特征摘要】
1.1-氧/硫/氨-4-氮杂螺醌类化合物，结构如式(I)所示，式中各R基可表示相同或不同的基团，R1、R2、R3、R4可以同时或分别为氢、甲基、卤素、酯基；R5为氢或甲基；R6为氢、直链或支链的烷基基团或不饱和烃类、葡萄糖、甘露糖、氨基糖、果糖等一系列基团等，其中R7为氢、直链或支链的烷基、不饱和烃类、卤素、酯基、烃氧基、羧基、氨基、硝基、羟基、芳环、杂环、葡萄糖、甘露糖、氨基糖、果糖等基团；Y为-O-、-S-、-NH-；(I)为2.当R5为氢，R6为氢、直链或支链的烷基基团或不饱和烃类、葡萄糖、甘露糖、氨基糖、果糖等一系列基团时，R1，R2，R3，R4可同时或分别为氢、甲基、卤素、酯基，其中R7为氢、直链或支链的烷基、不饱和烃类、卤素、酯基、烃氧基、羧基、氨基、硝基、羟基、芳环、杂环、葡萄糖、甘露糖、氨基糖、果糖等基团，结构如式(II)所示，3.当R6为氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：何菱，杨泽，钟雪，孙秋，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51