一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法技术

本发明专利技术公开一种(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷的合成方法，包括：亚胺化合物III在还原剂三仲丁基硼氢化锂存在下，进行还原反应；还原产物在碱性条件下进行成环反应；成环产物在酸性条件下脱除叔丁基亚砜基，后处理得到最终产物。本发明专利技术利用大位阻的还原剂或格氏试剂，不但可以使反应温度大大提高，反应条件比已有专利方法大大改善，且极大地增加了所需异构体的含量。

A synthesis method of (R) -2-(2,5-difluorophenyl) pyrrolidine

The invention discloses a synthesis method of (R) 2 (2,5 difluorophenyl) pyrrolidine, which includes: reduction reaction of imide compound III in the presence of lithium trisec-butyl borohydride as reductant; cyclization reaction of reduction product under alkaline condition; removal of tert-butyl sulfoxide by cyclization product under acidic condition, and final product after treatment. The invention not only can greatly increase the reaction temperature, improve the reaction conditions than the patent method, but also greatly increase the content of the required isomers by using the reductant or Grignard reagent with large steric hindrance.

【技术实现步骤摘要】
一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法本专利技术为申请号为2017105904909，专利技术名称为“(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法及中间体”的专利申请的分案申请。
本专利技术属于药物合成
，具体是涉及一种采用手性诱导试剂诱导的合成手性(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的方法及中间体。
技术介绍
作为受体靶点原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂进年来受到广泛关注，许多具有生物活性的抑制剂都具有手性的吡咯烷结构，一些新型的化合物能够对Trk产生有效的抑制，对治疗疼痛、肿瘤或神经疾病显示出满意的结果。专利文献CN104114553、WO2013088256、WO2013088257和WO2016077841公开的Trk抑制剂都含有(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷结构，其主要结构如下：在上述的结构中，均含有(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，可见该(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷是合成上述抑制剂的必要中间体。在手性吡咯烷的合成方法中，手性诱导的方法是常用的方法之一，该类型反应中常常需要较低的温度(-78℃)，随着温度的升高，手性诱导的结果变差，这是该方法的一个缺点，为了克服上述不足，就需要带有较大位阻基团的反应试剂。专利文献CN104114553、WO2013088256、WO2013088257等公开了(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的如下合成方法：在-78℃的条件下，加入冷却过的三乙基硼氢化锂进行还原，反应液经过柱层析处理后得到无用的异构体含量高达30％，该方法需要的温度太低，一般条件难以达到，且最后所需要构型的产品含量不到70％，只有通过柱层析分离才有意义。在此基础上专利文献CN104672121公开了用NaBH4还原亚胺III的方法，在-50℃的条件下还原，最后通过柱层析分离得到产品。该方法所用温度有所提高，专利文献中报到需要构型的吡咯烷的收率56％，实验结果说明在该条件下，手性基团几乎起不到手性诱导作用，产生的无用的异构体高达44％。专利文献WO2011006074和WO2010033941公开了以sparteine碱为手性诱导试剂合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的方法：该方法使用大于等摩尔数量的sparteine碱和仲丁基锂，在在-78℃的条件下去质子后，加入无水氯化锌、三叔丁基膦和2,5-二氟溴苯，以醋酸钯催化偶联得到中间体，中间体再去保护基得到需要构型的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。该方法可以获得需要的构型高达93％的含量，但同样的该方法需要过低的温度，同时该方法还需要空气过于敏感的仲丁基锂，以及昂贵的醋酸钯和sparteine碱，由于过于苛刻的反应条件和高昂的成本使得该方法难以产业化。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的技术问题，本专利技术提供了一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，反应条件温和，该方法产品收率和纯度高，制备成本低。本专利技术还提供了一种制备(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的中间体。一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，包括：(1)卤代缩丙醛的格氏试剂与亚胺化合物I进行加成反应，得到加成产物；(2)得到的加成产物经过成环反应得到手性的亚胺化合物II；(3)亚胺化合物II经过还原反应、后处理得到所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷：所述卤代缩丙醛为包括如下片段结构的化合物：X＝Cl或者Br；所述亚胺化合物I、亚胺化合物II的结构分别如下：所述加成产物结构如下：步骤(1)中，格式试剂一般可由现有的方法制备得到，比如可由卤代缩丙醛与镁条在格式反应常用的溶剂中进行反应得到，作为优选，所述溶剂为四氢呋喃(THF)。作为优选，所述卤代缩丙醛为下列化合物中的一种或多种：作为进一步优选，在步骤(1)中卤代缩丙醛优选为3-溴丙醛和乙二醇形成的缩醛，即：X为溴。步骤(1)中，将格氏试剂加入到亚胺化合物I溶液中进行加成反应；加入格氏试剂过程中，保持体系温度为-20℃到-40℃，一般情况下，可预先将亚胺化合物I溶液降温至低温(比如可降温至-20℃到-40℃)；所述加成反应的反应温度为-20℃到-40℃，作为优选，加成反应的温度为不超过-30℃，例如一般为-20℃到-30℃；加成反应的反应时间一般为3～8小时；亚胺化合物I溶液的溶剂为二氯甲烷、氯仿。加成反应结束后，可利用饱和氯化铵水溶液进行淬灭反应，然后水相利用二氯甲烷进行萃取即可得到本专利技术的加成产物，后处理简单。步骤(1)中，卤代缩丙醛的格氏试剂与亚胺化合物I的摩尔比为(1～2.5):1，进一步优选为(1.5～2):1。亚胺化合物I可采用如下方法制备得到：将2,5-二氟苯甲醛和R-叔丁基亚磺酰胺溶于有机溶剂中，加入钛酸四乙酯，加热回流，后处理即可得到亚胺化合物I。作为优选，步骤(2)成环反应完毕后不经后处理直接进行步骤(3)的反应；步骤(2)的成环反应是在酸性条件下进行；成环反应一般室温下进行即可；步骤(3)中的还原反应采用的还原试剂为硼氢化钠、硼氢化锂或采用Pd/C催化氢化。作为进一步优选，所述的还原试剂为硼氢化钠，成环反应完成后的酸性环境，更有利于增强硼氢化钠的还原活性，提高反应效率。步骤(2)和步骤(3)采用一锅法进行连续反应，避免了中间的后处理环节，最大限度的降低了原料浪费，且保证了最终较高的收率(95％以上)，同时也更加方便了工业化扩大生产的实施。采用Pd/C催化氢化时，可采用乙醇作为反应溶剂。作为优选，所述的酸性条件是指3M～10M(M指mol/L)的盐酸或含水5～50％的三氟乙酸。溶剂可以采用四氢呋喃。上述还原反应完成后，可利用萃取剂(比如二氯甲烷)萃取，碱洗有机相，去除有机溶剂即可得到(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的粗品。该粗品成盐后，利用重结晶溶剂结晶，可得到高纯度的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐，最后经过碱中和，即可最终得到异构体含量大于98％的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物。下述过程中，涉及到的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的粗品也可采用上述方法进行精制，整个精制过程简单，损失低，产品纯度高。(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的结晶溶剂优选为异丙醇。上述还原反应中，还原试剂与所述加成产物的摩尔比为(1～2.5):1，进一步优选为(1.2～2):1。本专利技术还提供一种制备(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的中间体化合物，其结构如下：其中，的具体结构由卤代缩丙醛的具体结构决定，作为优选，优选的结构如下：R＝甲基或乙基。本专利技术同时提供了另外一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，包括：(1)亚胺化合物III在还原剂三仲丁基硼氢化锂存在下，进行还原反应；(2)还原产物在碱性条件下进行成环反应；(3)成环产物在酸性条件下脱除叔丁基亚砜基，后处理得到所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷；所述亚胺化合物III结构如下：所述还原产物结构如下：所述成环产物结构如下：下面是针对第二种合成方法优选方案的描述：作为优选，步骤(1)中，采用将三仲丁基硼氢化锂缓慢加入亚胺化合物III溶液中；加入三仲丁基硼氢化锂过程本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，包括：(1)亚胺化合物III在三仲丁基硼氢化锂存在下，进行还原反应；(2)还原产物在碱性条件下进行成环反应；(3)成环产物在酸性条件下脱除叔丁基亚砜基，后处理得到所述的(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷；所述亚胺化合物III的结构如下：

【技术特征摘要】
1.一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，包括：(1)亚胺化合物III在三仲丁基硼氢化锂存在下，进行还原反应；(2)还原产物在碱性条件下进行成环反应；(3)成环产物在酸性条件下脱除叔丁基亚砜基，后处理得到所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷；所述亚胺化合物III的结构如下：所述还原产物的结构如下：所述成环产物的结构如下：2.根据权利要求1所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，采用将三仲丁基硼氢化锂缓...

【专利技术属性】
技术研发人员：李新生，郭幸雪，
申请(专利权)人：浙江师范大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33