用于癌症成像和疗法的放射性磷脂金属螯合物制造技术

本文公开了纳入螯合放射性金属同位素的螯合部分的烷基磷酸胆碱类似物。可以用于处理或检测实体瘤的烷基磷酸胆碱类似物具有这样的化学式[化学式应当插入此处]。R1包含与金属原子螯合的螯合剂，其中该金属是具有大于或等于4小时半衰期的正电子或单光子发射金属同位素，或具有大于6小时并小于30天半衰期的α、β或俄歇发射金属同位素；a是0或1；n是12至30的整数；m是0或1；Y是‑H，‑OH，‑COOH，‑COOX，‑OCOX或‑OX，其中X是烷基或芳基烷基；R2是‑N

Radioactive Phospholipid Metal Chelates for Cancer Imaging and Therapy

Alkylphosphate choline analogues that incorporate the chelating portion of radioactive metal isotopes are disclosed. Alkylphosphate choline analogues that can be used to treat or detect solid tumors have such chemical formulas [which should be inserted here]. R1 contains a chelating agent for metal atoms, in which the metal is a positron or single photon emission metal isotope with a half-life greater than or equal to 4 hours, or a n alpha, beta or Auger emission metal isotope with a half-life greater than 6 hours and less than 30 days; A is 0 or 1; n is an integer of 12 to 30; m is 0 or 1; Y is H,OH,COOH,COOX,OCOX or OX, where X is Alkyl or aryl alkyl; R2 is N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症成像和疗法的放射性磷脂金属螯合物相关申请的交叉引用本申请要求2016年7月18日提交的美国临时申请第62/366,344号的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。关于联邦资助研究或开发的声明无。
本公开通常涉及疾病治疗和医学诊断/成像。具体地，本公开涉及包含螯合的放射性金属同位素的烷基磷酸胆碱类似物，以靶向和处理各种小儿和成人恶性实体瘤，和检测/成像恶性实体瘤。
技术介绍
当前存在能够用于肿瘤成像的各种放射性药物，但是这些放射性药物受限于恶性肿瘤的非特异性，不能区分癌症和炎症，短生物半衰期，和与PET和SPECT扫描模式相关的一般较差的空间分辨率。我们先前已经表明某些烷基磷酸胆碱类似物优先被恶性实体瘤(即，实体瘤癌症)细胞摄取和保留。在美国专利公开号2014/0030187中(其全部内容通过引用并入本文)，Weichert等公开了使用碱性化合物18-(对碘苯基)十八烷基磷酸胆碱(NM404；参见图1)的类似物来检测和定位以及治疗各种恶性实体瘤癌症。例如，如果碘部分是成像优化的放射性核素，如碘-124([124I]-NM404)，该类似物可用于正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET/CT)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成人实体瘤的成像。或者，如果碘部分是优化用于将治疗剂量的放射递送至吸收类似物的实体瘤细胞的放射性核素，如碘-125或碘-131([125I]-NM404或[131I]-NM404)，该类似物可用于治疗实体瘤。使用包含放射性碘同位素的化合物用于靶向放射癌症疗法和/或成像存在数个公认的问题。例如，I-124受制于差正电子输出(仅约24％的发射是正电子)，并且其还受制于实际上会干扰正常的511keVPET检测的混杂的γ发射(600KeV)。作为放射疗法同位素的I-131还包含处于其他能量的其他发射，而这向邻近的正常组织增加了不希望的放射剂量，包括骨髓。I-131的β颗粒范围同样非常长，而这导致脱靶毒性。因此，本领域需要改善的癌症靶向剂，用于靶向癌症放射疗法和/或成像应用。
技术实现思路
本公开提供了新型放射性磷脂金属螯合物，其可以用作改善的癌症成像和/或放疗剂。适合PET或SPECT成像的各种正电子-和γ-发射金属以及用于靶向放疗的各种α-、β-和螺旋(Auger)-发射金属核素能够用于螯合作用。对于成像或放射疗法，由于分子运载体的药代动力学概况，具有6h最小物理衰退半衰期的放射性金属同位素是必须的。本文所公开的放射性磷脂金属螯合化合物利用与各种金属螯合物中的一种组合的烷基-磷脂运载体，所述金属螯合物与放射性金属同位素螯合。虽然已经显示经放射性碘化的形式靶向体内癌细胞，但是公开的金属螯合物在结果上显著不同。具体地，它们具有不同的碘化，更大的尺寸，和更多的亲脂性化学性质。尽管存在这些不同，在保留肿瘤选择性的同时，公开的螯合物展现出使其适合注射并且具有合适的体内稳定性的制剂性质。相较于非肿瘤细胞，公开的金属螯合物优先地被恶性实体瘤细胞摄取。这类化合物的优先摄取可以用于恶性实体瘤的治疗处理，以及恶性实体瘤检测/成像应用。在治疗处理中，靶向骨架的烷基磷酸胆碱包含螯合的放射性金属同位素，所述放射性金属同位素局部递送治疗剂量的放射至优先摄取金属螯合物的恶性实体瘤细胞。在检测/成像应用用，靶向骨架的烷基磷酸胆碱包含适用于发射可以用于检测/成像的信号螯合的放射性金属同位素。因此，本公开包括放射性磷脂金属螯合化合物家族，可以用作用于靶向癌症放射疗法的癌症成像剂和/或治疗剂的化合物。在第一个方面，本公开包括具有下式的化合物或其盐：R1包含或是与金属原子螯合的螯合剂，其中该金属是具有大于或等于4小时半衰期的正电子或单光子发射金属同位素，或具有大于6小时并小于30天半衰期的α、β或俄歇发射金属同位素；a是0或1；n是12至30的整数；m是0或1；Y是-H，-OH，-COOH，-COOX，-OCOX或-OX，其中X是烷基或芳基烷基；R2是-N+H3，-N+H2Z，-N+HZ2或-N+Z3，其中，各Z独立地是烷基或芳基烷基；并且b是1或2。在一些实施方式中，金属原子是具有大于或等于4小时半衰期的正电子或单光子发射金属同位素。这类同位素特别适合用于成像应用中。这类同位素的非限制性示例包括：Ga-66，Cu-64，Y-86，Co-55，Zr-89，Sr-83，Mn-52，As-72，Sc-44，Ga-67，In-111和Tc-99m。在一些实施方式中，金属原子是具有大于6小时并小于30天半衰期的α、β或俄歇发射金属同位素。这类同位素特别适合用于靶向放射疗法应用中。这类同位素的非限制的示例包括：Lu-177，Y-90，Ho-166，Re-186，Re-188，Cu-67，Au-199，Rh-105，Ra-223，Ac-225，As-211，Pb-212和Th-227。在一些实施方式中，螯合剂是1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)或其衍生物中的任一种；1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二乙酸(NODA)或其衍生物中的任一种；1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)或其衍生物中的任一种；1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)或其衍生物中的任一种；1,4,7-三氮杂环壬烷,1-戊二酸-4,7-二乙酸(NODAGA)或其衍生物中的任一种；1,4,7,10-四氮杂环癸烷,1-戊二酸-4,7,10-三乙酸(DOTAGA)或其衍生物中的任一种；1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)或其衍生物中的任一种；1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷-4,11-二乙酸(CB-TE2A)或其衍生物中的任一种；二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，其二酯，或其衍生物中的任一种；2-环己基二亚乙基三胺五乙酸(CHX-A”-DTPA)或其衍生物中的任一种；去铁胺(DFO)或其衍生物中的任一种；1,2-[[6-羧基吡啶-2-基]甲基氨基]乙烷(H2dedpa)或其衍生物中的任一种；和DADA或其衍生物中的任一种，其中DADA具有结构：在一些实施方式中，a是1(脂肪族芳基-烷基链)。在一些实施方式中，a是0(脂肪烷基链)。在一些实施方式中，m是1(酰基磷脂系列)。在一些实施方式中，n是介于12和20之间的整数。在一些实施方式中，Y是-OCOX，-COOX或-OX。在一些这类实施方式中，X是-CH2CH3或-CH3。在一些实施方式中，m是0(烷基磷脂系列)。在一些实施方式中，b是1。在一些实施方案中，n是18。在一些实施方式中，R2是-N+Z3。在一些实施方式中，各Z独立地是-CH2CH3或CH3。在一些这样的实施方式中，各Z是-CH3。可以与金属原子螯合的螯合剂的非限制示例包括：公开的癌症成像和/或治疗剂的非限制性示例包括：在各情况中，示例性的化合物与金属原子螯合。在第二方面，本公开包括组合物，其包含所述一种或多种化合物，和药学上可接受的运载体。在第三方面，本公开包括上述一种或多种化合物，用于癌症或癌性细胞成像。在第四方面，本公开包括上述一种或多种化合物，用于治疗癌症。在第五方面，本公开包括上述一种或多种化合物，用于治疗癌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用具有下式的化合物或其盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.25 US 62/366,3441.一种用具有下式的化合物或其盐：其中：R1包含与金属原子螯合的螯合剂，其中所述金属原子是半衰期大于或等于4小时的正电子或单光子发射金属同位素，或半衰期大于6小时并小于30天的α、β或俄歇发射金属同位素；a是0或1；n是12-30的整数；m是0或1；Y选自：-H，-OH，-COOH，-COOX，-OCOX和–OX，其中X是烷基或芳烷基；R2选自：-N+H3，-N+H2Z，-N+HZ2和-N+Z3，其中各Z独立地是烷基或芳基烷基；和b是1或2。2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述金属原子是半衰期大于或等于4小时的正电子或单光子发射金属同位素。3.如权利要求2所述的化合物，其中，所述金属同位素选自：Ga-66，Cu-64，Y-86，Co-55，Zr-89，Sr-83，Mn-52，As-72，Sc-44，Ga-67，In-111和Tc-99m。4.如权利要求1所述的化合物，其中，所述金属原子是半衰期大于6小时并小于30天的α、β或俄歇发射金属同位素。5.如权利要求4所述的化合物，其中，所述金属同位素选自：Lu-177，Y-90，Ho-166，Re-186，Re-188，Cu-67，Au-199，Rh-105，Ra-223，Ac-225，As-211，Pb-212和Th-227。6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，所述螯合剂选自1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)及其衍生物；1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二乙酸(NODA)及其衍生物；1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)及其衍生物；1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)及其衍生物；1,4,7-三氮杂环壬烷,1-戊二酸-4,7-二乙酸(NODAGA)及其衍生物；1,4,7,10-四氮杂环癸烷,1-戊二酸-4,7,10-三乙酸(DOTAGA)及其衍生物；1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)及其衍生物；1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷-4,11-二乙酸(CB-TE2A)及其衍生物；二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，其二酯，及其衍生物；2-环己基二亚乙基三胺五乙酸(CHX-A”-DTPA)及其衍生物；去铁胺(DFO)及其衍生物；1,2-[[6-羧基吡啶-2-基]甲基氨基]乙烷(H2dedpa)及其衍生物；和DADA及其衍生物。7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，a是1(脂肪族芳基-烷基链)。8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，a是0(脂肪族烷基链)。9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，m是1(酰基磷脂系列)。10.如权利要求9所述的化合物，其中，n是介于12和20之间的整数。11.如权利要求9或10所述的化合物，其中，Y是-OCOX，-COOX或-OX。12.如权利要求11所述的化合物，其中，X是-CH2CH3或-CH3。13.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，m是0(烷基磷脂系列)。14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中，b是1。15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中，n是18。16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中，R2是-N+Z3。17.如权利要求16所述的化合物，其中，各Z独立地是-CH2CH3或-CH3。18.如权利要求17所述的化合物，其中，各Z是-CH3。19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中，所述与金属原子螯合的螯合剂选自：20.如权利要求1-8或12-19中任一项所述的化合物，其中，所述化合物选自：其中，所选化合物与所述金属原子螯合。21.一种组合物，包含权利要求1-9中任一项所述的化合物和药学上可接受的运载体。22.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，用于对癌症或癌细胞成像。23.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，用于治疗癌症。24.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，所述化合物用于制备药物，所述药物用于治疗癌症或对癌症成像。25.一种在对象中治疗癌症的方法，包括向患有癌症的对象给予有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中，金属原子是半衰期大于6小时并小于30天的α、β或俄歇发射金属同位素；由此在对象中成功治疗癌症。26.如权利要求25所述的方法，其中，所述金属同位素选自：Lu-177，Y-90，Ho-166，Re-186，Re-188，Cu-67，Au-199，Rh-105，Ra-223，Ac-225，As-211，Pb-212和Th-227。27.如权利要求25或26所述的方法，其中，所述化合物通过肠胃外、鼻内、舌下、直肠或经皮递送给予。28.如权利要求27所述的方法，其中，所述化合物为静脉内给予。29.如权利要求25-28中任一项所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·魏歇特，A·平丘克，R·赫南德茲，
申请(专利权)人：威斯康星校友研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US