一种5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种5‑(2‑溴乙酰基)‑2‑羟基苯甲醛的合成方法，属于药物合成领域。该方法以水杨醛为原料，经酰化反应得到2‑(乙酰氧基)‑苯甲醛，再经重排反应，最后经溴代反应得到5‑(2‑溴乙酰基)‑2‑羟基苯甲醛。本发明专利技术提供的制备方法具有产品纯度好，收率高的优点。

Synthesis of 5-(2-bromoacetyl)-2-hydroxybenzaldehyde

The invention discloses a synthesis method of 5 (2 bromoacetyl)2 hydroxybenzaldehyde, which belongs to the field of drug synthesis. In this method, salicylaldehyde was used as raw material, 2 (acetoxy)benzaldehyde was obtained by acylation reaction, then rearranged, and finally 5 (2 bromoacetyl)2 hydroxybenzaldehyde was obtained by bromination reaction. The preparation method provided by the invention has the advantages of good product purity and high yield.

【技术实现步骤摘要】
一种5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛的合成方法
本专利技术属于药物合成领域，涉及一种5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛的合成方法。
技术介绍
维兰特罗三苯乙酸盐是由葛兰素史克(GSK)公司开发的一种长效β2-肾上腺素受体激动剂，具有支气管扩张作用，用于慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的治疗。维兰特罗分子式为C24H33Cl2NO5，分子量为486.4，CAS：503068-34-6，中文名称为：化学名称：(R)-4-[2-[[6-[(2,6-二氯苄基)氧基]-乙氧基]乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚，化学结构式如下所示：。其中5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛是合成维兰特罗、沙美特罗等的重要中间体。文献Synthesis,1988,8(12),966，涉及一种维兰特罗中间体：5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛的合成方法，具体合成路线如下所示：。本路线中以水杨醛为原料，在Lewis酸条件下，与溴乙酰氯发生傅克酰基化反应得到5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛，收率为70%，得到的产品中含有约14%的杂质5-(2-氯乙酰基)-2-羟基-苯甲醛，并且通过常规的提纯方法难以除去，使得产品纯度差、收率低。因此，需要设计一条纯度更好、收率更高的工艺。根据国内外文献报道，采用溴乙酰溴为酰化试剂并且适用于工业化生产的技术路线中，5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛收率为61%-82%。其中文献（李丽婵,刘军涛,赵璇.新型手性配体的合成及其在沙美特罗关键中间体合成中的应用[J].中国药物化学杂志,2008(3):175-179.），收率为81%，但其需经柱色谱纯化，限制了其工业化生产，而且溴乙酰溴价格贵、选择性差。因此，改进5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛合成方法至关重要，不仅能提高5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛的产率，同时也大大提高产品纯度。
技术实现思路
本专利技术针对上述现有技术的不足，提供一种5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛的合成方法，利用该方法制备的产品纯度好，收率高。本专利技术以水杨醛为原料，首先对其进行酰化反应，再在Lewis酸存在的情况下发生重排反应，最后经溴代反应，即可得到5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛。具体合成路线如下：。（1）酰化反应：向三口瓶中加入冰醋酸，再分别滴加水杨醛、乙酸酐于冰醋酸中，滴加完毕后，120-125℃下回流2h，TLC中控反应完毕。将反应液加入冰水中，降温至0-5℃，搅拌1-2h，待固体析出过滤分离。用乙酸乙酯溶解，无水硫酸镁干燥，真空浓缩乙酸乙酯后，得到固体2-(乙酰氧基)-苯甲醛。（2）重排反应：向三口瓶中加入二氯甲烷，搅拌下加入无水三氯化铝，升温至25℃，加入2-(乙酰氧基)-苯甲醛，加毕，25-30℃保温，反应10h，TLC中控反应完毕。将反应液加入盐酸溶液中，加入乙醚，剧烈搅拌后，萃取分离。使用氢氧化钾水溶液洗有机层，收集水相，用盐酸对水层进行酸化，直到溶液pH值达到1-2，再用乙醚萃取，合并有机相。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到5-乙酰基-2-羟基-苯甲醛。（3）溴代反应：向三口瓶中加入乙醚，搅拌下加入5-乙酰基-2-羟基-苯甲醛，10分钟滴加液溴，滴加完毕后，20-30℃下反应2h，TLC中控反应完毕。将反应液用乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到粗产品，经甲醇重结晶得到5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛。酰化反应中所述的酰化试剂为乙酸酐、乙酰氯的一种，优选为乙酸酐；所述的酰化溶剂为冰醋酸；水杨醛与乙酸酐的摩尔比为1:1-1.2；反应温度为120-125℃。重排反应中所述的Lewis酸为无水三氯化铝、三氟化硼、氯化锌、无水氯化铁中的一种或多种，优选为无水三氯化铝；所述的重排溶剂为二氯甲烷；2-(乙酰氧基)-苯甲醛与Lewis酸的摩尔比为1:1.4-1.6，优选为1:1.5；反应温度为25-30℃。溴代反应中所述的溴代试剂为液溴、N-溴代丁二酰亚胺中的一种，优选为液溴；所述的溴代溶剂为乙醚；5-乙酰基-2-羟基-苯甲醛与溴代试剂的摩尔比为1:1-1.2；反应温度为20-30℃。本专利技术的有益效果：该方法以水杨醛为原料，首先对其进行酰化反应，再在Lewis酸条件下发生重排反应，最后经溴代反应即可得到5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛。与现有技术相比，本专利技术避免了主要杂质5-(2-氯乙酰基)-2-羟基-苯甲醛的产生，三步反应收率为86.9％，纯度为98.0%。本专利技术公开了一种5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛的合成方法，原料易得，降低了提纯难度，提高了收率和纯度。具体实施方式实施例1：2-(乙酰氧基)-苯甲醛的制备：向500mL三口瓶中加入冰醋酸（50mL），搅拌下分别滴加水杨醛（24.4g，0.2mol）、乙酸酐（22.5g，0.22mol）于冰醋酸中，滴加完毕后，120℃下回流2h，TLC中控反应完毕。将反应液加入100mL冰水中，降温至5℃，搅拌1-2h，待固体析出过滤分离。最后用125mL乙酸乙酯溶解，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩乙酸乙酯后，得到固体2-(乙酰氧基)-苯甲醛32.6g，收率99.4%。5-乙酰基-2-羟基-苯甲醛的制备：向500mL三口瓶中加入二氯甲烷（250mL），搅拌下加入无水三氯化铝（36g，0.27mol），升温至25℃，再加入2-(乙酰氧基)-苯甲醛（29.5g，0.18mol），25℃保温，反应10h，TLC中控反应完毕。将反应液加入200mL的盐酸（2mol/L）溶液中，加入200mL乙醚，剧烈搅拌后，萃取分离。然后使用200mL氢氧化钾水溶液洗有机相，收集水相，用盐酸（2mol/L）对水相进行酸化，直到溶液pH值达到1-2，再用乙醚萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩乙醚后，得到5-乙酰基-2-羟基-苯甲醛27.5g，收率93.0%。5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛的制备：向500mL三口瓶中加入乙醚（250mL），搅拌下加入5-乙酰基-2-羟基-苯甲醛（24.6g，0.15mol），缓慢滴加液溴（25.6g，0.16mol），10分钟滴加完毕后，25℃保温，反应2h，TLC中控反应完毕。将反应液用200mL乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。然后使用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到粗产品，经甲醇重结晶得到5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛34.3g，纯度98.0%，收率94.0%。实施例2：2-(乙酰氧基)-苯甲醛的制备：向500mL三口瓶中加入冰醋酸（50mL），搅拌下分别滴加水杨醛（24.4g，0.2mol）、乙酰氯（18.8g，0.24mol）于冰醋酸中，滴加完毕后，125℃下回流2h，TLC中控反应完毕。将反应液加入100mL冰水中，降温至5℃，搅拌1-2h，待固体析出过滤分离。最后用125mL乙酸乙酯溶解，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩乙酸乙酯后，得到固体2-(乙酰氧基)-苯甲醛32.2g，收率98.2%。5-乙酰基-2-羟基-苯甲醛的制备：向500mL三口瓶中加入二氯甲烷（250mL），搅拌下加入氯化锌（34.1g，0.25mol），升温至30℃，再加入2-(乙酰氧基)-苯甲醛（29.5g，0.18m本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5‑(2‑溴乙酰基)‑2‑羟基苯甲醛的合成方法如下：

【技术特征摘要】
1.一种5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛的合成方法如下：酰化反应：水杨醛在溶剂介质中，与酰化试剂发生酰化反应生成2-(乙酰氧基)-苯甲醛；重排反应：2-(乙酰氧基)-苯甲醛在溶剂介质中，Lewis酸存在的情况下发生重排反应得到5-乙酰基-2-羟基-苯甲醛；溴代反应：5-乙酰基-2-羟基-苯甲醛在溶剂介质中，与溴代试剂发生溴代反应得到5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛。2.根据权利要求1中所述的一种5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛的合成方法，其特征在于，酰化反应中所述的酰化试剂为乙酸酐、乙酰氯的一种；所述的酰化溶剂为冰醋酸；水杨醛与酰化试剂的摩尔比为1:1-1.2；反...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱臣析，郑庚修，高令峰，陈胜男，张启龙，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：山东,37