一种增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒及其制备方法和应用，该复合纳米颗粒包括蛋白以及生长在所述蛋白上的硒化铋和二氧化锰，制备方法包括，将锰盐溶液加入硒化铋‑蛋白纳米颗粒的水分散液中，混匀后加入强碱溶液，调节pH值至碱性，加热控温反应，超滤水洗即得。本发明专利技术的复合纳米颗粒水分散性和生物相容性良好，通过硒化铋增强肿瘤局部辐射剂量、二氧化锰改善肿瘤乏氧两个方面增敏放疗，可同时实现计算机断层扫描、磁共振和光声多模成像造影；其制备方法简便易行，条件温和，可控性好，易于实施推广；可实现肿瘤靶向放疗增敏诊疗一体化，在纳米医药、疾病诊断和肿瘤治疗等领域的应用前景广阔。

A Sensitized Composite Nanoparticle for Tumor Radiotherapy and Its Preparation and Application

The invention discloses a composite nanoparticle for sensitizing tumor radiotherapy and its preparation method and application. The composite nanoparticle includes protein and bismuth selenide and manganese dioxide growing on the protein. The preparation method includes adding manganese salt solution into the aqueous dispersion of bismuth selenide-protein nanoparticle, mixing and adding strong alkali solution, adjusting pH value to alkalinity, heating and controlling temperature and reversing. Ultrafiltration water washing is available. The composite nanoparticles of the invention have good water dispersibility and biocompatibility. Sensitization radiotherapy can simultaneously realize computed tomography scanning, magnetic resonance and photoacoustic multimode imaging contrast by enhancing local radiation dose of tumors with bismuth selenide and improving hypoxia of tumors with manganese dioxide. The preparation method is simple and feasible, the conditions are mild, the controllability is good, and the tumors can be easily implemented and popularized. The integration of targeted radiotherapy and sensitization diagnosis and treatment has broad application prospects in the fields of nanomedicine, disease diagnosis and cancer treatment.

【技术实现步骤摘要】
一种增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒及其制备方法和应用
本专利技术属于纳米复合材料
，具体涉及一种增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒及其制备方法和应用。
技术介绍
恶性肿瘤在全世界范围内的发病率呈逐年上升的趋势，病死率一直居高不下，严重威胁人类生存健康。放射治疗作为一种非侵入性的肿瘤治疗方法，被广泛用于不同类型肿瘤的治疗。在肿瘤放疗中，肿瘤细胞吸收一定的辐射能量后，射线可以直接与胞内生物大分子相互作用产生自由基，引起DNA分子断裂、交联；射线亦可以引起组织中水分子电离，产生自由基，这些自由基再和生物大分子发生作用造成细胞损伤和死亡，从而达到抑制肿瘤生长的效果。放疗在杀伤肿瘤细胞的同时也会不可避免地对正常细胞造成损伤，造成严重的辐射副作用。因此，临床放疗剂量的选择通常需要在肿瘤治疗效果和放射性损伤之间权衡。乏氧是大部分实体瘤所具有的一个共同特征，乏氧会引起肿瘤细胞放疗抵抗，使肿瘤细胞中放疗不敏感的G1/S期细胞比例增加，同时也会加速DNA辐射损伤修复，降低放疗细胞杀伤效果。此外，对肿瘤组织的定位诊断不够精确，导致肿瘤放疗中不能有效区分肿瘤组织和周围正常组织，也会降低放疗效率，增加辐射副作用。近几十年来，具有独特物理化学性质的纳米材料在肿瘤放疗领域扮演着越来越重要的角色。纳米材料可以通过增强渗透和滞留(EPR)效应在肿瘤部位选择性富集，具有较强的肿瘤组织靶向性。高原子序数金属纳米材料具有更高的放射线吸收截面积，在放疗过程中可以吸收更多电离辐射能量并产生光电子、俄歇电子等次级粒子，这些次级粒子与周围的水和氧气作用产生活性自由基，对细胞内的生物大分子造成不可逆损伤，进而起到放疗增敏的效果。基于纳米材料增加肿瘤局部氧含量、提高肿瘤放疗效果在近几年也得到了广泛关注。相较于正常组织，大多数肿瘤组织过氧化氢含量偏高，有些纳米材料，如二氧化锰纳米粒，能够催化过氧化氢分解释放氧气，缓解肿瘤组织乏氧状态，增强放疗效果。此外，利用多功能纳米材料的成像造影能力，能够实现肿瘤精准定位，增强放疗准确性。因此，研发一种能够增强肿瘤局部辐射剂量、改善肿瘤乏氧及具有成像造影能力的放疗增敏剂具有重要意义。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术提供了一种增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒及其制备方法和应用。根据本专利技术一方面提供了一种增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒，所述复合纳米颗粒包括蛋白以及生长在所述蛋白上的硒化铋和二氧化锰。在上述技术方案中，所述增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒中蛋白、硒化铋和二氧化锰的质量比为(3-250)：(1-10)：1，优选为(8-50)：(2-5)：1。具体地，在上述技术方案中，所述增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒的粒径为30-70nm，例如，可以为30nm、40nm、50nm、60nm或70nm。详细地，所述增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒的水合粒径为35-90nm，例如，可以为35nm、45nm、55nm、65nm、75nm、85nm或90nm。详细地，所述增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒的水体系的电势为-10～-30mV，例如，可以为-10mV、-15mV、-20mV、-25mV或-30mV。具体地，上述增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒稳定性良好，其中，硒化铋能增强肿瘤局部辐射剂量，二氧化锰能催化肿瘤微环境中的过氧化氢分解释放氧气，从而改善肿瘤乏氧，协同增敏放疗，并利用该纳米复合材料的计算机断层扫描、磁共振和光声多模成像性能，实现高效的肿瘤靶向放疗增敏诊疗一体化。详细地，上述增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒以硒化铋-蛋白纳米颗粒为模板，一方面可以提高材料的生物相容性，另一方面在酸性肿瘤微环境中所述增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒中的二氧化锰发生分解，游离出小粒径的硒化铋纳米颗粒进一步穿透至肿瘤深部，实现更好的放疗增敏效果；同时，二氧化锰催化肿瘤微环境中的过氧化氢分解释放氧气，从而改善肿瘤乏氧，协同增敏放疗。此外，铋元素的高原子序数赋予所述复合纳米颗粒良好的计算机断层扫描造影能力；二氧化锰分解释放出的锰离子可实现肿瘤微环境响应的磁共振成像造影；硒化铋较高的光热转换效率可实现光声成像造影。根据本专利技术另一方面提供了上述复合纳米颗粒的制备方法，包括，将锰盐溶液加入硒化铋-蛋白纳米颗粒的水分散液中，混匀后加入强碱溶液，调节pH值至碱性，加热控温反应，超滤水洗，即得所述增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒。上述方法以硒化铋-蛋白纳米颗粒为模板，诱导锰离子于碱性条件下，在蛋白中发生沉淀反应，得到蛋白稳定的增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒，该方法简便易行、条件温和、可控性好。在上述技术方案中，所述蛋白可以为人血清白蛋白、牛血清白蛋白、胰蛋白酶、溶菌酶、转铁蛋白或血红蛋白。在上述技术方案中，所述pH值调节为9-12，具体可以为9、10、11或12；优选为10-11。在上述技术方案中，在所述加热反应过程中，反应温度为20-50℃，优选为37℃。详细地，所述控温方式为水浴升温或油浴升温。在上述技术方案中，在所述控温反应过程中，反应时间为1-6h，具体可以为1h、2h、3h、4h或6h；优选为2-4h。进一步地，在上述技术方案中，所述硒化铋-蛋白纳米颗粒的水分散液中，铋的浓度为4-8mmol/L，具体可以为4mmol/L、5mmol/L、6mmol/L、7mmol/L或8mmol/L。进一步地，在上述技术方案中，所述锰盐溶液的浓度为0.05-0.25mol/L，具体可以为0.05mol/L、0.10mol/L、0.15mol/L、0.20mol/L或0.25mol/L。进一步地，在上述技术方案中，所述强碱溶液为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，优选地，所述强碱溶液的浓度为0.5-2.5mol/L。具体地，所述强碱溶液可以为0.5mol/L、1mol/L、1.5mol/L、2mol/L或2.5mol/L的氢氧化钠水溶液。优选地，在上述技术方案中，所述锰盐溶液为锰盐的水溶液，所述锰盐为氯化锰、硫酸锰和硝酸锰中的一种或多种。再进一步地，在上述技术方案中，所述硒化铋-蛋白纳米颗粒的水分散液由以下方法制得：按比例依次将溶有硒粉的第一溶液和溶有铋盐的第二溶液加入到含蛋白的反应溶液中，搅拌反应，分离洗涤后即得。又进一步地，在上述技术方案中，所述硒化铋-蛋白纳米颗粒的水分散液与所述锰盐溶液的加入量体积比为20：(0.1-5)，具体可以为20：0.1、20：0.5、20：1、20：1.5、20：2或20：5。详细地，在上述技术方案中，所述增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒的制备方法，具体包括以下步骤：S1、将锰盐水溶液逐滴加入到硒化铋-蛋白纳米颗粒的水分散液中，搅拌，得到反应体系A；S2、将强碱溶液加入到反应体系A中，搅拌，调节pH值，得到反应体系B；S3、将反应体系B控温搅拌下进行反应，反应结束后冷却至室温，超滤、洗涤，得到所述增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒的水溶液。根据本专利技术又一方面提供了上述增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒或上述制备方法在制备肿瘤放疗增敏剂、计算机断层扫描成像造影剂、磁共振成像造影剂或光声成像造影剂中的应用。本专利技术提供的增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒可以在体内进行肿瘤的放疗增敏，同时可以实现计算机断层扫描、磁共振和光声多模成像造影。所述的肿瘤放疗增敏是指将复合纳米颗粒通过静脉注射方法注入体内，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒，其特征在于，所述复合纳米颗粒包括蛋白以及生长在所述蛋白上的硒化铋和二氧化锰。

【技术特征摘要】
1.一种增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒，其特征在于，所述复合纳米颗粒包括蛋白以及生长在所述蛋白上的硒化铋和二氧化锰。2.根据权利要求1所述的复合纳米颗粒，其特征在于，所述复合纳米颗粒中蛋白、硒化铋和二氧化锰的质量比为(3-250)：(1-10)：1，优选为(8-50)：(2-5)：1，所述复合纳米颗粒的粒径为30-70nm。3.一种权利要求1或2所述的复合纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括，将锰盐溶液加入硒化铋-蛋白纳米颗粒的水分散液中，混匀后加入强碱溶液，调节pH值至碱性，加热控温反应，超滤水洗，即得所述增敏肿瘤放疗的复合纳米颗粒。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述pH值调节为9-12，优选为10-11。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述加热控温反应过程中，反应温度为20-50℃，优选为37℃；和/或，反应时间为1-6h，优选为2-4h。6.根据权利要求3-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述硒化铋-蛋白纳米颗粒的...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡军，杨祥良，姚雨竹，王东东，
申请(专利权)人：华中科技大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42