一种利格列汀的制备方法技术

本发明专利技术提供一种治疗II型糖尿病的利格列汀的制备方法，在碱存在下，8‑溴‑3,7‑二氢‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔基)‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮与(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐在乙醇中反应，反应完成后过滤浓缩，加水，调pH值到酸性，有机溶剂萃取，除去副产物以及残留原料及其他杂质,调pH值至碱性，水层再次有机溶剂萃取、浓缩，乙醇重结晶得到化合物8‑[(R)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基]‑3,7‑二氢‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔基)‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮；化合物8‑[(R)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基]‑3,7‑二氢‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔基)‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮、4‑甲基‑2‑氯‑甲基喹唑啉和碳酸钾在有机溶剂中反应，制备利格列汀，以较高的收率和纯度获得中间体和产物；缩短了反应周期，降低了生产成本，为最终得到高纯度利格列汀提供了保证。

A preparation method of ligliptin

The invention provides a preparation method of ligliptin for treating type II diabetes mellitus. In the presence of alkali, 8 bromide 3,7 dihydro 3 methyl 7 (2 butynyl)1;H purine 2,6 Dione reacts with (R) 3 aminoperidine dihydrochloride in ethanol, filters and concentrates after reaction, adds water, adjusts pH value to acidity, removes by-products and residues. \u53ca\u5176\u4ed6\u6742\u8d28,\u8c03pH\u503c\u81f3\u78b1\u6027\uff0c\u6c34\u5c42\u518d\u6b21\u6709\u673a\u6eb6\u5242\u8403\u53d6\u3001\u6d53\u7f29\uff0c\u4e59\u9187\u91cd\u7ed3\u6676\u5f97\u5230\u5316\u5408\u72698\u2011[(R)\u20113\u2011\u6c28\u57fa\u2011\u54cc\u5576\u20111\u2011\u57fa]\u20113,7\u2011\u4e8c\u6c22\u20113\u2011\u7532\u57fa\u20117\u2011(2\u2011\u4e01\u7094\u57fa)\u20111H\u2011\u560c\u5464\u20112,6\u2011\u4e8c\u916e\uff1b\u5316\u5408\u72698\u2011[(R)\u20113\u2011\u6c28\u57fa\u2011\u54cc\u5576\u20111\u2011\u57fa]\u20113,7\u2011\u4e8c\u6c22\u20113\u2011\u7532\u57fa\u20117\u2011(2\u2011\u4e01\u7094\u57fa)\u20111H\u2011\u560c\u5464\u20112 Ligliptin was prepared by reaction of 6 dione, 4 methyl 2 chloro methylquinazoline and potassium carbonate in organic solvents. The intermediate and product were obtained with high yield and purity. The reaction period was shortened, the production cost was reduced, and the ultimate high purity of ligliptin was guaranteed.

【技术实现步骤摘要】
一种利格列汀的制备方法
本专利技术属于化学制药领域，具体涉及降糖药利格列汀的制备工艺。技术背景利格列汀(英文名Linagliptin)，化学名为[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮。利格列汀是由德国勃林格殷格翰公司开发的8-(3-氨基哌啶)-黄嘌呤类衍生物WO2004018468；是一种活性很强的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，具有高选择性、长效和口服有效的特点，同时具有良好的安全性和耐受性，该药于2011年5月获美国FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病，可在饮食控制和体育锻炼的基础上改善2型糖尿病(T2DM)成年患者的血糖控制水平。相对于其它列汀类药物，利格列汀具有优异的肾脏安全性。它对肾功能损害的患者或年龄大于75岁的老年人皆不需要调整剂量，从而大大扩大了用药人群范围，提高了患者用药的依从性。目前，利格列汀的合成主要是以3-甲基-8-卤代黄嘌呤为基本母核，依次在9位氮原子上连接丁炔基制得化合物Ⅱ的利格列汀中间体，再在1位氮原子连接喹唑啉环，8位碳原子连接(R)-3-氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利格列汀的制备方法，包括以下步骤：(1)在碱存在下，8‑溴‑3,7‑二氢‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔基)‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮与(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐在乙醇中反应，反应完成后过滤浓缩，加水，调pH值到酸性，有机溶剂萃取，除去副产物以及残留原料及其他杂质,调pH值至碱性，水层再次有机溶剂萃取、浓缩，乙醇重结晶得到化合物8‑[(R)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基]‑3,7‑二氢‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔基)‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮；(2)化合物8‑[(R)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基]‑3,7‑二氢‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔基)‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮、4‑甲基‑2‑氯‑甲基喹唑啉和碳酸...

【技术特征摘要】
1.一种利格列汀的制备方法，包括以下步骤：(1)在碱存在下，8-溴-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐在乙醇中反应，反应完成后过滤浓缩，加水，调pH值到酸性，有机溶剂萃取，除去副产物以及残留原料及其他杂质,调pH值至碱性，水层再次有机溶剂萃取、浓缩，乙醇重结晶得到化合物8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮；(2)化合物8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮、4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉和碳酸钾在有机溶剂中反应，制备利格列汀。2.根据权利要求1所述的利格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种。3.根据权利要求1所述的利格列汀的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂萃取为二氯甲烷、乙酸异丙酯或乙酸乙酯萃取。4.根据权利要求1所述的利格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮，二氯甲烷，甲苯，甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的利格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为60～80℃，反应时间为4-8小时。6.根据权利要求1所述的利格列汀的制备方法，其特征在于，步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：阎德文，谭回，左馨，李海燕，陈润添，
申请(专利权)人：深圳市第二人民医院，
类型：发明
国别省市：广东,44