N-脂肪酰基乙醇胺类化合物在制备抑制细菌群体感应系统的药物中的应用和药物技术方案

本发明专利技术属于医药技术领域，尤其涉及N‑脂肪酰基乙醇胺类化合物在制备抑制细菌群体感应系统的药物中的应用和药物。本发明专利技术提供了N‑脂肪酰基乙醇胺类化合物在制备抑制细菌群体感应系统的药物中的应用，实验结果表明，本发明专利技术N‑脂肪酰基乙醇胺类化合物可以抑制铜绿假单胞菌9027、铜绿假单胞菌27853和耐药铜绿假单胞菌的生物被膜形成，表明本发明专利技术N‑脂肪酰基乙醇胺类化合物可以通过抑制细菌的群体感应系统，从而达到能够在降低细菌毒力及致病力的同时不抑制细菌的生长，不易产生细菌耐药性的效果。

Application and Drugs of N-Fatty Acyl Ethanolamines in the Preparation of Drugs Inhibiting Bacterial Quorum Sensing System

The invention belongs to the technical field of medicine, in particular to the application of N - fatty acyl ethanolamines in the preparation of medicines for inhibiting bacterial quorum sensing system and medicines. The invention provides the application of N_fatty acyl ethanolamines in the preparation of drugs for inhibiting bacterial quorum sensing system. The experimental results show that the N_fatty acyl ethanolamines of the invention can inhibit the biofilm formation of Pseudomonas aeruginosa 9027, Pseudomonas aeruginosa 27853 and drug-resistant Pseudomonas aeruginosa. By inhibiting the bacterial quorum sensing system, it can reduce the virulence and pathogenicity of bacteria without inhibiting the growth of bacteria, and is not easy to produce the effect of bacterial resistance.

【技术实现步骤摘要】
N-脂肪酰基乙醇胺类化合物在制备抑制细菌群体感应系统的药物中的应用和药物
本专利技术属于医药
，尤其涉及N-脂肪酰基乙醇胺类化合物在制备抑制细菌群体感应系统的药物中的应用和药物。
技术介绍
随着抗生素的广泛使用，微生物的耐药强度越来越高，耐药性形成的速度与抗菌素灭菌能力也成比例上升，微生物的耐药性一旦产生，将会保持下去。抗生素的继续使用，只会为高耐药菌株提供选择压力，促进其复制、组构及共享耐药基因，导致多重耐药菌株的加快形成。目前，抗生素耐药性已经成为全球严重的公共卫生问题。近年来，细菌群体感应(Quorumsensing,QS)系统已成为研究新型抗耐药菌药物的重要靶标。QS是细菌细胞内或细胞间信号传递的一种方式，通过监控某些信号分子(又称自体诱导分子)如高丝氨酸内酯(acyl-homoserinelactone,AHL)的浓度，来控制并协调整个细菌群体行为，共同对周围环境刺激做出反应，极大增强了整个细菌群体的生存能力。病原菌的致病性由QS调控，QS系统通过介导致病基因的表达以实现其致病性。当致病菌密度达到一定程度时，致病菌自身合成、释放某种信号分子，能够启动相关基因的表达，调控致病菌的多种生物行为，诸如生物发光、产生毒素、形成生物被膜、产生抗生素等等。因而，寻找抑制细菌群体感应系统的药物成为领域内研究人员亟待解决的问题。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了N-脂肪酰基乙醇胺类化合物在制备抑制细菌群体感应系统的药物中的应用和药物，用于提供抑制细菌群体感应系统的药物，使得在不抑制致病菌生长的前提下，减弱致病菌毒性。本专利技术的具体技术方案如下：N-脂肪酰基乙醇胺类化合物在制备抑制细菌群体感应系统的药物中的应用。实验结果表明，本专利技术N-脂肪酰基乙醇胺类化合物可以抑制铜绿假单胞菌9027、铜绿假单胞菌27853和耐药铜绿假单胞菌的生物被膜形成，表明本专利技术N-脂肪酰基乙醇胺类化合物可以通过抑制细菌的群体感应系统，从而达到能够在降低细菌毒力及致病力的同时不抑制细菌的生长，不易产生细菌耐药性的效果。优选的，所述N-脂肪酰基乙醇胺类化合物的化学结构式如式(I)所示；其中，R选自-C15H31、-C17H35或R1至R5中的一种；优选的，R选自-C15H31、-C17H35、R1、R2或R3。本专利技术中，N-脂肪酰基乙醇胺类化合物为下述化合物1～5中的至少一种：优选的，R为R3。铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)是一种重要的条件致病菌，常常引起呼吸道感染、肺炎、泌尿道感染等医院内感染，被认为是病人在医院期间发生感染的第三大致病菌，严重危害着人类的健康与生命。铜绿假单胞菌的高内在抗药性与其群体感应系统密不可分，其群体感应系统控制着包括生物被膜、外毒素、弹性蛋白酶、溶血素、绿脓菌素等致病因子的表达，这些致病因子决定了铜绿假单胞菌对宿主的致病能力。优选的，所述细菌为铜绿假单胞菌和/或耐药铜绿假单胞菌。实验结果表明本专利技术N-脂肪酰基乙醇胺类化合物对于铜绿假单胞菌9027、铜绿假单胞菌27853和耐药铜绿假单胞菌三种铜绿假单胞菌都具有较好的抑制效果，其中本专利技术中的化合物5对铜绿假单胞菌生物被膜的抑制作用达到了与阳性药物呋喃酮化合物相当的效果。本专利技术中，铜绿假单胞菌为铜绿假单胞菌9027和/或铜绿假单胞菌27853。美国国立卫生研究院发布的一份权威调查报告指出，人类微生物感染有超过80％是通过细菌生物被膜介导的。生物被膜作为一种细菌群体行为，其分化与发育与细菌群体感应密切相关。细菌群体感应系统完整的细菌可以形成发育和分化正常的、典型的能对抗杀菌剂的生物被膜，而细菌群体感应系统残缺的的细菌则不能形成典型的生物被膜，对抗生素的抵抗力显著下降，容易被冲洗掉，并且对杀菌剂敏感。铜绿假单胞菌具有很强的在组织表面形成生物被膜的能力，生物被膜的形成和扩散也是造成铜绿假单胞菌多重耐药的一个重要机制。优选的，N-脂肪酰基乙醇胺类化合物在制备降低细菌生物被膜形成的药物中的应用。本专利技术N-脂肪酰基乙醇胺类化合物可以抑制铜绿假单胞菌9027、铜绿假单胞菌27853和耐药铜绿假单胞菌的生物被膜形成。本专利技术中，N-脂肪酰基乙醇胺类化合物通过提取莲子心得到。莲子心(Plumulanelumbinis)，又称莲薏、苦薏、莲心，最早见于唐末的《食性本草》中，为睡莲科多年生水生植物莲成熟种子中的干燥胚芽，其主要产地分布在我国湖南、湖北、福建、江苏、浙江、江西等省。莲子心性寒，味苦，归心、肾经，具有清心安神、交通心肾和涩精止血的功效，用于治疗热入心包、神昏谵语、心肾不交、失眠遗精和血热吐血等症，是常用的具有“清热解毒”作用的中药之一。本专利技术中，N-脂肪酰基乙醇胺类化合物的提取包括以下步骤：a)将莲子心采用溶剂进行回流提取，除去不溶物，得到第一提取物；b)将第一提取物依次采用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，取乙酸乙酯萃取液，得到乙酸乙酯萃取物；c)将乙酸乙酯萃取物采用色谱法进行分离，得到N-脂肪酰基乙醇胺类化合物。步骤a)中，莲子心与溶剂的质量比为1：1～15，溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯，采用过滤或离心除去不溶物，回流提取的温度为10℃～150℃，回流提取的时间为0.5h～80h。除去不溶物之后，得到第一提取物之前，还包括：减压干燥。步骤b)中，第一提取物和水的体积比为1：1；取乙酸乙酯萃取液之后，得到乙酸乙酯萃取物之前，还包括：真空减压干燥。步骤c)中，色谱法选自正相色谱法、反相色谱法或凝胶色谱法。需要说明的是，本专利技术N-脂肪酰基乙醇胺类化合物可通过购买得到。本专利技术还提供一种抑制细菌群体感应系统的药物，包括N-脂肪酰基乙醇胺类化合物和药学上可接受的辅料。本专利技术抑制细菌群体感应系统的药物为非抗生素类的抗耐药菌药物，有助于避免抗生素耐药问题。优选的，所述N-脂肪酰基乙醇胺类化合物和所述药学上可接受的辅料的质量比为1～9：1。优选的，所述药物为口服制剂或注射制剂。优选的，所述口服制剂为胶囊剂、片剂或颗粒剂。综上所述，本专利技术提供了N-脂肪酰基乙醇胺类化合物在制备抑制细菌群体感应系统的药物中的应用，实验结果表明，本专利技术N-脂肪酰基乙醇胺类化合物可以抑制铜绿假单胞菌9027、铜绿假单胞菌27853和耐药铜绿假单胞菌的生物被膜形成，表明本专利技术N-脂肪酰基乙醇胺类化合物可以通过抑制细菌的群体感应系统，从而达到能够在降低细菌毒力及致病力的同时不抑制细菌的生长，不易产生细菌耐药性的效果。具体实施方式本专利技术提供了N-脂肪酰基乙醇胺类化合物在制备抑制细菌群体感应系统的药物中的应用和药物，用于提供抑制细菌群体感应系统的药物，使得在不抑制致病菌生长的前提下，减弱致病菌毒性。下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1N-脂肪酰基乙醇胺类化合物的提取本实施例进行N-脂肪酰基乙醇胺类化合物的提取，包括以下步骤：(1)将20.5kg莲子心置于体积分数80％的乙醇中浸泡过夜后进行3次加热回流提取，回流提取的温度为52℃，每次2h，过滤除去不溶物，滤液减压干燥，得到第一提取物。其中，莲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.N‑脂肪酰基乙醇胺类化合物在制备抑制细菌群体感应系统的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.N-脂肪酰基乙醇胺类化合物在制备抑制细菌群体感应系统的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述N-脂肪酰基乙醇胺类化合物的化学结构式如式(I)所示；其中，R选自-C15H31、-C17H35或R1至R5中的一种；3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，R选自-C15H31、-C17H35、R1、R2或R3。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，R为R3。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述细菌为铜绿假单胞菌和/或耐药铜绿假单胞菌。6...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑俊霞，杨超，王立抗，田文月，黄家晋，黄盈，梁基铮，赵肃清，张焜，李志明，冼志颖，谢晓华，张俊鑫，杨静茹，郑可欣，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：广东,44