The invention provides a preparation method of veracar peptide, which belongs to the technical field of polypeptide drug preparation. \u672c\u53d1\u660e\u4f7f\u7528Fmoc\u2011D\u2011Arg(Pbf)\u2011D\u2011Arg(Pbf)\u2011D\u2011Arg(Pbf)\u2011OH\u4e3a\u539f\u6599\uff0c\u5c06D\u2011Arg\u6b8b\u57fa\u4ee5D\u2011Arg\u2011D\u2011Arg\u2011D\u2011Arg\u4e09\u80bd\u7247\u6bb5\u7684\u5f62\u5f0f\u63a5\u5165\uff0c\u6709\u6548\u5730\u907f\u514d\u4e86\u7f3a\u5931\u80bd\u6742\u8d28[\u20111\u2011D\u2011Arg]\u2011\u7ef4\u62c9\u5361\u80bd\u3001[\u20112\u2011D\u2011Arg]\u2011\u7ef4\u62c9\u5361\u80bd\u548c[\u20113\u2011D\u2011Arg]\u2011\u7ef4\u62c9\u5361\u80bd\u7684\u4ea7\u751f\uff1b\u540c\u65f6\uff0c\u672c\u53d1\u660e\u5c06\u8131Mmt\u7ef4\u62c9\u5361\u80bd\u2011\u6c28\u57fa The disulfide bond of veracar peptide can be successfully constructed by activating the side chain thiol group of the main chain peptide resin and then coupling with Boc_L_Cys_OH. The preparation method provided by the invention has high synthesis efficiency and is suitable for industrial large-scale production.
【技术实现步骤摘要】
一种维拉卡肽的制备方法
本专利技术涉及多肽药物制备
,特别涉及一种维拉卡肽的制备方法。
技术介绍
继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT,简称继发性甲旁亢),是指在慢性肾功能不全、肠吸收不良综合征、Fanconi综合征和肾小管酸中毒、维生素D缺乏或抵抗以及妊娠、哺乳等情况下,甲状旁腺长期受到低血钙、低血镁或高血磷的刺激而分泌过量的甲状旁腺激素(PTH),以提高血钙、血镁和降低血磷的一种慢性代偿性临床表现,长期的甲状旁腺增生最终导致形成功能自主的腺瘤。维拉卡肽是由KaiPharmaceuticals,Inc.开发的一种新颖的拟钙剂(calcimimeticagent),能够抑制甲状旁腺激素的分泌。维拉卡肽可结合并激活甲状旁腺上的钙敏感受体,实现甲状旁腺激素水平的降低。维拉卡肽有3个D构型的精氨酸、2个D构型的丙氨酸、1个D构型的精氨酰胺、1个L构型半胱氨酸与1个D构型半胱氨酸(N段被乙酰基封闭)构成,其中D构型半胱氨酸与L构型半胱氨酸以二硫键连接在一起(N-acetyl-D-cysteinyl-D-alanyl-D-arginyl-D-arginyl-D-arginyl-D-alanyl-D-Argininamide,disulfidewithL-cysteine),其结构式I所示:该化合物合成的关键在于二硫键的构建,常规的肽合成中使用的构建二硫键的方法包括空气氧化法,碘/醋酸体系氧化法,双氧水氧化法等,这类方法仅适合于环肽的二硫键的构建,但是维拉卡肽需要进行分子间巯基的氧化反应,若按照常规的二硫键构建方法进行反应,将无法得到理想收率和纯度的最终产物。同时, ...
【技术保护点】
1.一种维拉卡肽的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)在缩合体系作用下,以Fmoc保护的氨基树脂为载体,将全保护氨基酸和Fmoc‑D‑Arg(Pbf)‑D‑Arg(Pbf)‑D‑Arg(Pbf)‑OH三肽片段进行缩合,得到具有式(a)所示结构的维拉卡肽‑氨基主链肽树脂;所述缩合按照维拉卡肽主链肽从C端至N端的顺序进行;
【技术特征摘要】
1.一种维拉卡肽的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)在缩合体系作用下,以Fmoc保护的氨基树脂为载体,将全保护氨基酸和Fmoc-D-Arg(Pbf)-D-Arg(Pbf)-D-Arg(Pbf)-OH三肽片段进行缩合,得到具有式(a)所示结构的维拉卡肽-氨基主链肽树脂;所述缩合按照维拉卡肽主链肽从C端至N端的顺序进行;所述全保护氨基酸和Fmoc-D-Arg(Pbf)-D-Arg(Pbf)-D-Arg(Pbf)-OH三肽片段的缩合顺序为:Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-D-Ala-OH、Fmoc-D-Arg(Pbf)-D-Arg(Pbf)-D-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-D-Ala-OH、N-Ac-D-Cys(Mmt)-OH;(2)将所述维拉卡肽-氨基主链肽树脂和去Mmt保护溶液混合,进行脱Mmt保护反应,得到具有式(b)所示结构的脱Mmt维拉卡肽-氨基主链肽树脂;(3)将所述脱Mmt维拉卡肽-氨基主链肽树脂的Cys侧链巯基活化后与Boc-L-Cys-OH混合,进行偶联反应,得到具有式(c)所示结构的全保护维拉卡肽-氨基树脂;(4)将所述全保护维拉卡肽-氨基树脂和裂解试剂混合进行裂解反应,得到维拉卡肽。2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述Fmoc-D-Arg(Pbf)-D-Arg(Pbf)-D-Arg(Pbf)-OH三肽片段由以下方法制备得到:(I)将Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH和HOSu在DCC的作用下进行偶联反应,得到Fmoc-D-Arg(Pbf)-OSu;(II)将所述Fmoc-D-Arg(Pbf)-OSu和H-D-Arg(Pbf)-OH在碱催化剂的作用下进行偶联反应,得到Fmoc-D-Arg(Pbf)-D-Arg(Pbf)-OH;(III)将所述Fmoc-D-Arg(Pbf)-D-Arg(Pbf)-OH和HOSu在DCC的作用下进行偶联反应,得到Fmoc-D-Arg(Pbf)-D-Arg(Pbf)-OSu;(IV)将所述Fmoc-D-Arg(Pbf)-D-Arg(Pbf)-OSu和H-D-Arg(Pbf)-OH在碱催化剂的作用下进行偶联反应,得到Fmoc-D-Arg(Pbf)-D-Arg(Pbf)-D-Arg(Pbf)-OH...
【专利技术属性】
技术研发人员:顾海东,金晶,刘婷婷,姚坚,陈英,陈丰,
申请(专利权)人:苏州科技大学,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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