本发明专利技术公开了一种放射性标记tEB‑TMTP1化合物，通过DOTA和NOTA双功能螯合剂修饰，合成DOTA‑tEB‑TMTP1和NOTA‑tEB‑TMTP1，可分别标记放射性核素
A Radioactive Labeled tEB-TMTP1 Compound and Its Preparation and Application
The invention discloses a radiolabeled tEB_TMTP1 compound, which is modified by DOTA and NOTA bifunctional chelating agent to synthesize DOTA_tEB_TMTP1 and NOTA_tEB_TMTP1, which can label radionuclides respectively.
【技术实现步骤摘要】
一种放射性标记tEB-TMTP1化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种放射性标记tEB-TMTP1化合物及其制备方法和应用，属于放射性标记化合物领域。
技术介绍
据统计，我国肿瘤患者五年生存率仅有20％，远低于发达国家的70％。当前，以手术、放化疗为主的治疗，只能切除已有癌灶和杀死部分癌细胞，无法杀灭体内所有癌细胞，且半年内复发转移率高达69％。因此，对治疗肿瘤来说，提高疗效、控制复发和转移及降低死亡率显得非常重要。单光子发射计算机断层成像术(SPECT)和正电子发射计算机断层扫描(PET)由于其具有灵敏、准确及定位精确等特点，在诊断和指导治疗肿瘤等疾病方面已显示其优越性。但是，由于SPECT和PET技术依然缺乏高靶向性特异性的诊断治疗探针，不能完全满足临床的要求。TMTP1(NVVRQ)是通过细胞表面展示系统(bacterialpeptidedisplaysystem)来筛选得到的一种肿瘤靶向肽，它对高转移性细胞，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌高转移细胞株均有靶向性，而对低转移细胞和正常细胞无明显靶向性(Yang,W.,etal.,TMTP1,anoveltumor-homingpeptidespecificallytargetingmetastasis.ClinCancerRes,2008.14(17):p.5494-502)。有文献报道99mTc标记的TMTP1作为SPECT显像剂，可以靶向高转移的卵巢癌(Li,F.,etal.,Evaluationof(99m)Tc-HYNIC-TMTP1asatumor-homingimagingagenttargetingmetastasiswithSPECT.NuclMedBiol,2015.42(3):p.256-62)，但是其肝脏摄取本底高，且SPECT分辨率远低与PET。我们前期的工作利用18F标记TMTP1，合成PET探针[18F]AlF-NOTA-G-TMTP1进行体内评价，结果证明其可以特异性靶向高转移肝癌，具有良好的应用前景(李业森,etal.,18F-AlF-NOTA-G-TMTP1的合成及对高转移潜能肝癌细胞荷瘤鼠的显像研究.中华核医学与分子影像杂志,2015.35(5):p.351-354；Li,Y.,etal.,Synthesesandpreliminaryevaluationof[18F]AlF-NOTA-G-TMTP1forPETimagingofhighaggressivehepatocellularcarcinoma.ContrastMediaMolImaging,2016.11(4):p.262-71)。伊凡蓝(Evansblue,EB)可以结合体内的白蛋白，可以用于评价细胞活性(Saunders,N.R.,etal.,Markersforblood-brainbarrierintegrity:howappropriateisEvansblueinthetwenty-firstcenturyandwhatarethealternatives？FrontNeurosci,2015.9:p.385.)，文献报道末端截短的EB(truncatedEvansBlue，tEB)用于MRI显像评价内皮血管受损情况(Yamamoto,T.,etal.,FirstfunctionalizedMRIcontrastagentrecognizingvascularlesions.AnalSci,2004.20(1):p.5-7)，陈小元课题组首先应用一种NOTA共轭的末端截短的EB，即[18F]AlF-NOTA-NEB作为血池和前哨淋巴结显像剂，并成功应用于人体试验(Zhang,J.,etal.,ClinicalTranslationofanAlbumin-BindingPETRadiotracer68Ga-NEB.JNuclMed,2015.56(10):p.1609-14)。但是，目前并没有将TMTP1和tEB结合起来作为PET或SPECT诊断治疗探针的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种放射性标记tEB-TMTP1化合物及其制备方法，所述放射性标记tEB-TMTP1化合物可以作为PET或SPECT诊断治疗探针。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案之一是：一种放射性标记tEB-TMTP1化合物，包括连接在一起的tEB-TMTP1和NOTA或者连接在一起的tEB-TMTP1和DOTA，其结构式如下：本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案之二是：一种上述的放射性标记tEB-TMTP1化合物的制备方法，包括下列步骤：(1)将Fmoc-H-Gln(Trt)-2-WangResin树脂放入反应管中加入二氯甲烷进行溶胀，然后加入哌啶DMF溶液脱保护，加入的HBTU活化羧基，再加入Fmoc-Arg(Pbf)-OH进行偶联完成一个循环的缩合；(2)重复步骤(1)的操作，依次加入Fmoc-Val-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OAll)-OH，最后加入DOTA-tris(tBu)easter或NOTA-bis(tBu)easter进行缩合；(3)利用Pd(OAc)2、PPh3、N-甲基吗啉和PhSiH3对侧链OAll进行脱保护，然后加入EB染料、HBTU和DIPEA的条件下进行缩合，停止多肽反应后，将所述Fmoc-H-Gln(Trt)-2-WangResin树脂取出，放入砂芯漏斗，加入二氯甲烷洗涤，吹干，加入切割液，室温裂解；(4)停止反应后，砂芯漏斗过滤，再用所述切割液洗涤一次，加入乙醚沉淀，然后静置25-35min，5000r/min离心4-6min，重复三次，得到多肽在进行HPLC纯化，得到DOTA-tEB-TMTP1或NOTA-tEB-TMTP1；(5)对步骤(4)中所得的DOTA-tEB-TMTP1或NOTA-tEB-TMTP1进行放射性核素[177Lu]、[64Cu]或[68Ga]标记。优选地，所述步骤(1)为：将Fmoc-H-Gln(Trt)-2-WangResin树脂放入反应管中加入二氯甲烷进行溶胀，然后加入20％哌啶DMF溶液脱保护，加入的0.4mmol的HBTU活化羧基，再加入Fmoc-Arg(Pbf)-OH进行偶联完成一个循环的缩合。优选地，所述步骤(2)为：重复步骤(1)的操作，依次加入0.3-0.5mmol的Fmoc-Val-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OAll)-OH，最后加入0.3-0.5mmol的DOTA-tris(tBu)easter或NOTA-bis(tBu)easter进行缩合。优选地，所述步骤(3)为：利用0.02-0.04mmol的Pd(OAc)2，0.01-0.02mmol的PPh3，0.8-1.2mmol的N-甲基吗啉和0.8-1.2mmol的PhSiH3对侧链OAll进行脱保护，然后加入0.35-0.45mmol的EB染料、0.35-0.45mmol的HBTU和0.35-0.45mmol的DIPEA条件本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种放射性标记tEB‑TMTP1化合物，其特征在于：包括连接在一起的tEB‑TMTP1和NOTA或者连接在一起的tEB‑TMTP1和DOTA，其结构式如下：
【技术特征摘要】
1.一种放射性标记tEB-TMTP1化合物，其特征在于：包括连接在一起的tEB-TMTP1和NOTA或者连接在一起的tEB-TMTP1和DOTA，其结构式如下：2.一种权利要求1所述的放射性标记tEB-TMTP1化合物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：(1)将Fmoc-H-Gln(Trt)-2-WangResin树脂放入反应管中加入二氯甲烷进行溶胀，然后加入哌啶DMF溶液脱保护，加入的HBTU活化羧基，再加入Fmoc-Arg(Pbf)-OH进行偶联完成一个循环的缩合；(2)重复步骤(1)的操作，依次加入Fmoc-Val-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OAll)-OH，最后加入DOTA-tris(tBu)easter或NOTA-bis(tBu)easter进行缩合；(3)利用Pd(OAc)2、PPh3、N-甲基吗啉和PhSiH3对侧链OAll进行脱保护，然后加入EB染料、HBTU和DIPEA的条件下进行缩合，停止多肽反应后，将所述Fmoc-H-Gln(Trt)-2-WangResin树脂取出，放入砂芯漏斗，加入二氯甲烷洗涤，吹干，加入切割液，室温裂解；(4)停止反应后，砂芯漏斗过滤，再用所述切割液洗涤一次，加入乙醚沉淀，然后静置25-35min，5000r/min离心4-6min，重复三次，得到多肽在进行HPLC纯化，得到DOTA-tEB-TMTP1或NOTA-tEB-TMTP1；(5)对步骤(4)中所得的DOTA-tEB-TMTP1或NOTA-tEB-TMTP1进行放射性核素[177Lu]、[64Cu]或[68Ga]标记。3.如权利要求2所述的放射性标记tEB-TMTP1化合物的制备方法，其特征在于：所述步...
【专利技术属性】
技术研发人员：李业森，黄劲雄，陈仔君，林少唯，吴华，
申请(专利权)人：厦门大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：福建,35
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