治疗糖尿病的组合物和方法技术

治疗糖尿病的组合物和方法。本发明专利技术涉及一种治疗如糖尿病、肥胖症等肠促胰岛素相关疾病的方法，通过绕过上消化道递送丁酸、胆汁酸、长链脂肪酸或谷氨酰胺至结肠。

Compositions and methods for the treatment of diabetes mellitus

Compositions and methods for the treatment of diabetes. The present invention relates to a method for treating insulin-related diseases such as diabetes mellitus and obesity by delivering butyric acid, bile acid, long-chain fatty acid or glutamine to the colon by bypassing the upper digestive tract.

【技术实现步骤摘要】
治疗糖尿病的组合物和方法相关申请说明本申请是国际申请号为PCT/US2010/020629、国际申请日为2010年1月11日、专利技术名称为“治疗糖尿病的组合物和方法”的专利技术专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为201080004432.X。本申请要求2009年1月12日提出的美国临时申请US61/143,951和2010年1月11日提出的美国临时申请US61/293,773的优先权，它们作为参考文献以整体完全并入本文。
本专利技术涉及一种治疗糖尿病、代谢综合征、高甘油三酯血症和肥胖症的新型方法和组合物。尤其是，本专利技术涉及通过递送特定的天然存在的化合物至下消化道(lowergut)或直肠，治疗糖尿病、代谢综合征、高甘油三酯血症和肥胖症。
技术介绍
糖尿病是一种日益严重的全球性健康威胁，而且在发达国家和发展中国家中被认为是主要的健康威胁。II型糖尿病占糖尿病病例的大多数，并且统计显示它是美国第七大致死原因。超重是II型糖尿病发生的主要促成因素。仅在美国，据估计超过17.6百万的个体患有糖尿病，而且据估计另外有5.7百万的个体没有意识到他们患有糖尿病。另外，大约57百万的美国人被认为是预糖尿病(pre-diabetic)。II型糖尿病也称为非胰岛素依赖性糖尿病。它通常本身表现为没有能力充分调节血糖水平。这与I型糖尿病是相对的，I型糖尿病的特性是胰腺产生胰岛素的缺陷。换而言之，II型患者患有非常少量的胰岛素或胰岛素耐受性。在有助于这些II型因素中已经识别出的因素包括肥胖症、遗传背景、年龄、饮食和血液化学中的一种或多种。II型常常也被称为成年型，但是由于饮食是一个因素，它可能出现在几乎任何年龄中。II型糖尿病的结果引起血液和尿液中葡萄糖水平升高，反过来可能导致饥饿、排尿、口渴和与代谢相关的问题。如果该状况没有被治疗，最常见的严重后果包括心脏病、肾病和失明。目前一些治疗正在应用。由于肥胖症常常是糖尿病的致病因素，饮食和锻炼通常是第一道防线。治疗用药物也是作为第二道防线而应用，包括使用胰岛素或能降低血液和尿液葡萄糖水平的药物。一些药物目前用于II型糖尿病，包括胰岛素促分泌素(segretagogues)、葡萄糖降低效应物、GLP-1类似物、DPPIV、过氧化物酶体增生物激活受体-γ和α-葡萄糖苷酶抑制剂的活化剂。由于目前的这些治疗方式存在与它们相关的一些问题，仍然需要对II型糖尿病的可替代性的治疗方式。胃肠激素是一类胃肠道激素，其尤其在餐后引起从胰岛的β细胞释放的胰岛素量的增多，甚至在血糖水平升高之前。它们从结肠的L细胞以最高的水平分泌。它们也通过降低胃排空而延缓营养吸收进入血液的速度，并可能直接减少食物的摄取。它们也抑制从胰岛的α细胞的胰高血糖素(glucagon)的释放。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，常常被称为肠促胰岛素，是一种由L细胞分泌的胃肠激素。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)(肠促胰岛素)已经被鉴定为一种组合物，如果刺激它的分泌，可以被用于治疗糖尿病。GLP-1是一种由肠内分泌(enteroendocine)L细胞所分泌的肽类，具有广泛的生理学效应，这些效应已经在过去二十多年描述在众多出版物中。近来，很多研究已经集中于使用GLP-1治疗状况和病症，例如糖尿病、紧张、肥胖症、食欲控制和饱腹感、阿茨海默氏症、炎症和中枢神经系统疾病。但是，由于给药的困难和在体内的稳定性，在临床上肽类的应用具有严重的局限性。因此，小分子，无论其是直接模仿GLP-1效应或提高GLP-1的分泌，已经被认为是在治疗如上所述的各种状况或病症，即糖尿病和肥胖症中，增加肠促胰岛素产量的一种治疗选择。PYY是一种胃肠激素(肽YY)，其是作为对喂食的应答而由回肠和结肠中的细胞释放的一种短链(36个氨基酸)蛋白。在人体中，它看来降低食欲。PYY存在于胃肠道粘膜内的L细胞中(特别是在回肠和结肠中)。也有约百分之一至十的少量PYY存在于食管、胃部、十二指肠和空肠中。循环中的PYY浓度在餐后(摄取食物之后)升高和禁食后下降。GLP-2(一种胃肠激素)是一种33个氨基酸肽，在小肠和大肠的肠道内分泌细胞中与GLP-1一起共分泌。GLP-2尤其刺激小肠和大肠中的粘膜生长，抑制胃部的排空和胃酸分泌、减少肠道的渗透性，和刺激肠道血流量。胃泌酸调解素(一种胃肠激素)是与源于L细胞的GLP-1一起共分泌的37个氨基酸肽，其模仿GLP-1和GLP-2胃酸分泌和肠道运动效应，在正常人中抑制食欲、减少食物摄取和在超重和肥胖人群中减少能量摄取达约17%，对水的摄取没有影响。丁酸是一种在动物脂肪和植物油中以酯的形式中存在的天然脂肪酸。例如，丁酸甘油三酯构成黄油的3%至4%。它存在于腐臭食物如黄油和奶酪中，具有非常令人不愉快的气味和味道。它是被称为短链脂肪酸的脂肪酸子组的重要组分。胆汁酸(也称为胆汁盐)是主要存在于哺乳动物胆汁内的类固醇酸。在人体中，牛磺胆酸和甘氨胆酸(胆酸的衍生物)占所有胆汁酸类的约80%。两种主要的胆汁酸是胆酸和鹅去氧胆酸。它们、它们的结合物，和它们的7α-脱羟基衍生物全部存在于人体的肠道胆汁中。胆汁流量的上升显示出胆汁酸分泌量的上升。胆汁酸的主要功能是促进胶束的形成，其促进食物内脂肪的加工。胆汁盐构成了一大家族分子，由具有4个环、以羧酸终止的5或8个碳的侧链，和不同数目的羟基的存在和取向的类固醇结构构成。这四个环从左到右(如常规所描述的)被标记为A、B、C、D，其中D环比其它三个环少一个碳原子。羟基基团有两个位置可以选择，向上(或向外)被称为β(按照惯例经常被描绘为实线)，或向下，被称为α(在图中如虚线所示)。所有的胆汁酸在位置3具有羟基，它是从母体结构(胆固醇)中衍生的。在胆固醇中，4个类固醇环是平面的，3-羟基的位置是β。长链脂肪酸(LCFA)是具有16个碳原子或更多碳原子的脂族链的脂肪酸。脂肪酸是脂族一元羧酸，衍生自或以酯化形式含于动物或植物脂肪、油或蜡。天然的脂肪酸通常具有4至28个碳原子(通常是直链和偶数数目)的链，其可能是饱和的或非饱和的。谷氨酰胺是一种在治疗例如癌症的各种疾病中作为营养补充剂的氨基酸。谷氨酰胺是人体内最丰富的游离氨基酸，而且除它作为蛋白质的组分的角色外，在身体中具有多种功能。它是一种非必需的氨基酸，因为其可由人体细胞合成。另外，大多数食物蛋白包括充足数量的谷氨酰胺，健康的人通常在他们的食物中获得所有所需的额外的谷氨酰胺。正在尝试许多新的方法，其刺激看来刺激胃肠激素受体，如GRP120、TGR5、GPR41和GPR43受体。在以下专利申请中：2008年6月5日公开的WO/2008/067219；2007年11月8日公开的US2007/060759；2006年3月9日公开的JP2006-6304A；和2006年3月2日公开的JP2006-56881A；公开了一些类型的小分子激动剂，这些激动剂被设计成刺激TGR5受体，一种胆汁酸G-蛋白-结合受体。上述天然存在的产物以结肠为药理作用的靶点，难以通过口服给药，尤其因为这些产物的味道是特别难吃的，和它们易于在消化道内分解和/或吸收。肥胖症是全球许多国家人群中达到流行病程度的一种医学状况。它是也与破坏生活活动和生活方式的其它疾病或状况相联系，或诱导这本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通过刺激个体的结肠中L细胞分泌的胃肠激素的产生来治疗或预防受到L细胞分泌的胃肠激素释放减少或缺乏影响的状况或病症的方法，包括：a)从包括丁酸、胆汁酸、长链脂肪酸和谷氨酰胺的组中选择引起从L细胞分泌胃肠激素的药剂，组合物被配制以便在结肠靶向递送系统中或直肠释放系统中释放；和b)给予个体充足的刺激药物组合物，足以造成在个体结肠中从L细胞释放胃肠激素，而足以获得所期望的结果。

【技术特征摘要】
2009.01.12 US 61/1439511.一种通过刺激个体的结肠中L细胞分泌的胃肠激素的产生来治疗或预防受到L细胞分泌的胃肠激素释放减少或缺乏影响的状况或病症的方法，包括：a)从包括丁酸、胆汁酸、长链脂肪酸和谷氨酰胺的组中选择引起从L细胞分泌胃肠激素的药剂，组合物被配制以便在结肠靶向递送系统中或直肠释放系统中释放；和b)给予个体充足的刺激药物组合物，足以造成在个体结肠中从L细胞释放胃肠激素，而足以获得所期望的结果。2.如权利要求1所述的方法，其中受到胃肠激素释放影响的状况或病症是以下中的一种或多种：I型糖尿病、II型糖尿病、高甘油三酯血症、肥胖症、食欲控制、代谢综合征、多囊卵巢综合征。3.如权利要求1所述的方法，其中结肠靶向递送系统是基质包基质递送系统。4.如权利要求3所述的方法，其中结肠靶向递送系统是亲水性第一基质的控释制剂，所述亲水性第...

【专利技术属性】
技术研发人员：JR塞夫奇克，
申请(专利权)人：拜奥基尔公司，
类型：发明
国别省市：美国,US