治疗糖尿病的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及通过绕过上消化道递送丁酸、胆汁酸、长链脂肪酸或谷氨酰胺至结肠治疗II型糖尿病的方法。该组合物通过或者相同或者不同的给药途径与DPP‑IV抑制剂诸如维格列汀联合。

【技术实现步骤摘要】
治疗糖尿病的组合物和方法本申请是与母案专利技术名称相同的分案申请，其母案的中国申请号是201280021319.1，国际申请号是PCT/US2012/036077，申请日是2012年5月2日。本申请要求2011年5月2日提交的美国临时申请号61/481,268的优先权，并通过全文引用结合于本文中。版权标记本专利的一部分公开含有受到版权保护的素材。版权拥有者并不反对具有专利文献或专利公开的任何人复制，如其在专利和商标局的专利档案或纪录中呈现的那样，但在另一方面保留所有版权。
技术介绍
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本专利技术涉及治疗糖尿病、代谢综合征、高甘油三脂血症、多囊性卵巢综合征(PCOS)和肥胖症的新方法和组合方法。具体说来，本专利技术涉及通过将与二肽基肽酶抑制剂联合的特定的天然存在的化合物传递至下消化道，以诱导分泌的内源性胃肠激素分泌和防止分泌的内源性肠激素降解的方式治疗糖尿病、代谢综合征、高甘油三脂血症、多囊性卵巢综合征(PCOS)和肥胖症。相关领域的描述减肥手术(bariatricsurgery)的应用是受欢迎的并是治疗肥胖症非常有效的方法。糖尿病是越来越严重的世界性健康威胁，并被认为即是发达国家又是发展中国家的主要健康风险。II型糖尿病占绝大部分涉及糖尿病的病例，并被视作美国的第七大主要死因。看来，II型糖尿病发病的主要促成因素是超重。仅在美国，就估计超过1760万人患有糖尿病，估计另外570万人不知道他们患有糖尿病。此外，有约5700万美国人被认为处于糖尿病前期。也把II型糖尿病称为非胰岛素依赖的糖尿病。其通常表现为其本身不能适当地调节血糖水平。这与特征在于在胰腺生成胰岛素方面有缺陷的I型糖尿病相反。换句话说，II型糖尿病个体似乎患有胰岛素抵抗。已经证实促进II型糖尿病发展的因素包括肥胖症、遗传背景、年龄、膳食和缺乏运动中的一种或多种。II型通常称为“成年发病型”，然而由于膳食是一种因素，其在几乎任何年龄均可能发生。II型糖尿病可引起血和尿中的葡萄糖水平升高，这依次可引起饥饿、排尿、干渴和代谢问题。如果该疾病不治疗，最常见的严重结果包括心脏病、肾病和失明。目前采用几种治疗。因为肥胖症往往是糖尿病的致病因子，食物和运动通常是前线防御。治疗剂也用作第二道防御线，包括采用降低葡萄糖的血和尿水平的胰岛素或药物。目前用于II型糖尿病的几种药物包括胰岛素促分泌剂、葡萄糖降低效应物(effectors)、GLP-1类似物、DPP-IV抑制剂、过氧化物酶体增殖物(proliferator)活化的受体-γ的激活剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂。用DPP-IV抑制剂治疗的一个特殊的问题是阻断通过GLP-1和相关的胃肠激素(PYY、GLP-2、泌酸调节肽)的释放的反馈机制的众所周知的问题。由于目前这些治疗具有与它们相关的几个问题，仍需要供选择的治疗方法以治疗II型糖尿病。胃肠激素是一种类型的胃肠激素，其中，它在饮食后，甚至在血糖水平升高前，使自胰岛(isletsofLangerhans)的β细胞释放的胰岛素的量增加。它们以其最高水平自结肠中的L-细胞分泌。它们还通过减轻胃排空减缓进入血流中的营养素的吸收速度，并可直接减少食物摄取。它们还抑制胰高血糖素自胰岛的α细胞释放。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，其常常被称为肠降血糖素，是经L细胞分泌的胃肠激素。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)(肠降血糖素)已经被确认为如果刺激其分泌可能用来治疗糖尿病的一种组合物。GLP-1是自肠内分泌L细胞分泌的肽并具有在过去二十年间在许多出版物中已经描述过的多种生理学作用。最近，大量研究已经集中于GLP-1在治疗疾病和障碍诸如糖尿病、紧张状态、肥胖症、食欲控制和饱满感、阿尔茨海默病、炎症和中枢神经系统疾病方面的用途。然而，由于难以给药和缺乏充分的体内稳定性，肽在临床治疗中的用途严重受限。因此，已经认为能直接模拟GLP-1的效用或能增加GLP-1分泌的小分子是在治疗上述各种疾病或障碍，即糖尿病和肥胖症中增加肠降血糖素生成的治疗选择。PYY是胃肠激素(肽YY)，它是经回肠和结肠中的细胞响应食物摄取而释放出的短(36个氨基酸)蛋白。它降低人的食欲。PYY发现于胃肠道尤其是回肠和结肠的粘膜中的L-细胞。在食道、胃、十二指肠和空肠中也有少量(约1-10%)的PYY。PYY在血液循环中的浓度餐后(食物摄取后)增加并因禁食而下降。GLP-2(胃肠激素)是与GLP-1一起自小肠和大肠中的肠内分泌细胞共同分泌的33个氨基酸肽。其中，GLP-2刺激小肠和大肠的粘膜生长，抑制胃排空和胃酸分泌，减少肠渗透性和刺激肠血液流动。泌酸调节肽(胃肠激素)是与GLP-1一起自L-细胞共同分泌的37个氨基酸肽，其模拟GLP-1和GLP-2对胃酸分泌和胃肠蠕动的作用，抑制正常人的食欲和减少食物摄取并减少超重和肥胖人受治者的能量摄取约17%，而对水摄取完全没有作用。丁酸是以酯的形式出现于动物脂肪和植物油中的天然存在的脂肪酸。例如，丁酸的甘油三酯组成3%-4%的黄油。它发现于酸败食物(rancidfoods)诸如变质黄油和变质奶酪中，并具有极为讨厌的气味和味道。它是称为短链脂肪酸的脂肪酸亚组的重要成员。胆汁酸(也称为胆盐)是主要发现于哺乳动物的胆汁中的甾烷酸(steroidacids)。人的牛磺胆酸和甘氨胆酸(胆汁酸的衍生物)代表着全部胆汁酸的约80%。两种主要的胆汁酸是胆酸和鹅去氧胆酸。它们、它们的共轭物及其7-α-去羟基化衍生物全部发现于人肠胆汁中。随着胆汁酸的增加的分泌，胆汁流动表现出增加。胆汁酸的主要功能是促进胶束的形成，其促进膳食脂肪处理。胆盐构成分子大家族，由甾族结构组成，其具有4个环、终结于羧酸的5或8个碳侧链组成并存在和定位有不同数量的羟基。4个环从左至右标记为(按照通常绘制的)A、B、C和D，其中一个碳连着的D-环比其它三个更小。羟基具有在两个位置上的选择，或者上(或者外)，称为β(通常按惯例画成实线)，或者下，称为α(在图中表示为虚线)。全部胆汁酸在3位具有羟基，其衍生自母体分子胆固醇。在胆固醇中，4个甾族环是平的，且3-羟基的位置是β。长链脂肪酸(LCFA)是具有16个或更多个碳的脂肪族末端的脂肪酸。脂肪酸是衍生于或包含于动物或植物脂肪、油或蜡中的酯化形式的脂族单羧酸。天然脂肪酸通常具有可以是饱和或不饱和的4-28个碳(通常无支链和偶数个成员)的链。谷氨酰胺是用作治疗多种疾病，包括癌症的营养补充剂的氨基酸。谷氨酰胺是人体中最大量的游离氨基酸，除了其作为蛋白组分的作用外，它还在身体中发挥多种功能。由于其由身体细胞制备，它是非必需氨基酸。此外，大部分膳食蛋白含有足量的谷氨酰胺，健康人通常在其膳食中得到它们需要的全部额外的谷氨酰胺。特别难以给予以上天然存在的产物，因为这些产物的味道极不适口，而且它们在消化道中易于降解和/或吸收。肥胖症是遍及世界上多个国家的人群中达到流行比例的医学疾病。它也是涉及或介导扰乱生命活力和生活方式的其它疾病或病症的疾病。肥胖症公认为其它疾病和病症，诸如糖尿病、高血压和动脉硬化的严重风险因素，并可促成血液中的胆固醇水平升高。还公认，由于肥胖症的增加的体重会给关节，诸如膝关节带来负担，引起关节炎、疼痛和僵硬。肥胖症可引起某些皮肤病诸如特应性皮炎和褥疮。由于吃得过多本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物在制备用于治疗个体的II型糖尿病的药物中的用途，其中组合物包括：a) 使胃肠激素自L细胞分泌的制剂，其中该制剂是谷氨酰胺；b) DPP‑IV抑制剂，其中该DPP‑IV抑制剂的量足以抑制结肠中胃肠激素降解；其中所述制剂和抑制剂被一起配制，采用绕开上消化系统和胃的结肠靶向递送系统同时递送至结肠，其中用于所述递送系统的组合物选自：共价连接的组合物、聚合物包衣组合物、包埋于基质中的组合物、定时释放组合物、氧化还原敏感聚合物组合物、生物粘附组合物、微粉包衣组合物和渗透递送组合物；适用的组合物含有多糖，诸如壳聚糖、果胶、硫酸软骨素、环糊精、右旋糖酐、瓜尔胶、菊糖、淀粉酶和刺槐豆胶；所述结肠靶向递送系统为基质中的基质系统，其包含亲水的第一种基质的制剂、包含亲脂相和两亲相，其中亲脂相和两亲相共同处于第二种基质中，第二种基质完全分散于亲水的第一种基质中，其中药用组合物含有至少部分地结合进两亲相的化合物。

【技术特征摘要】
2011.05.02 US 61/4812681.一种药物组合物在制备用于治疗个体的II型糖尿病的药物中的用途，其中组合物包括：a)使胃肠激素自L细胞分泌的制剂，其中该制剂是谷氨酰胺；b)DPP-IV抑制剂，其中该DPP-IV抑制剂的量足以抑制结肠中胃肠激素降解；其中所述制剂和抑制剂被一起配制，采用绕开上消化系统和胃的结肠靶向递送系统同时递送至结肠，其中用于所述递送系统的组合物选自：共价连接的组合物、聚合物包衣组合物、包埋于基质中的组合物、定时释放组合物、氧化还原敏感聚合物组合物、生物粘附组合物、微粉包衣组合物和渗透递送组合物；适用的组合物含有多糖，诸如壳聚糖、果胶、硫酸软骨素、环糊精、右旋糖酐、瓜尔胶、菊糖、淀粉酶和刺槐豆胶；所述结肠靶向递送系统为基质中的基质系统，其包含亲水的第一种基质的制剂、包含亲脂相和两亲相，其中亲脂相和两亲相共同处于第二种基质中，第二种基质完全分散于亲水的第一种基质中，其中药用组合物含有至少部分地结合进两亲相的化合物。2.根据权利要求1的用途，其中所述药物被配制在结肠靶向递送系统中。3.根据权利要求2的用途，其中结肠靶向递送系统是基质中的基质递送系统。4.根据权利要求2的用途，其中结肠靶向递送系统是包含亲脂相和两亲相的亲水的第一种基质的控释制剂，其中亲脂相和两亲相共同处于第二种基质中，且所述第二种基质被充分分散于亲水的第一种基质中，其中药用组合物至少部分地结合进两亲相中。5.根据权利要求1的用途，其中来自L-细胞的胃肠激素选自GLP-1、GLP-2、PYY和泌酸调节肽。6.一种用于治疗II型糖尿病的药用组...

【专利技术属性】
技术研发人员：JR塞夫茨克，
申请(专利权)人：拜奥基尔公司，
类型：发明
国别省市：美国,US