用于保留、改善或恢复肾功能的谷氨酰胺制造技术

本发明专利技术涉及用于保留、改善或恢复肾功能或用于减缓和/或削弱肾功能下降的用途的L‑谷氨酰胺。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于保留、改善或恢复肾功能的谷氨酰胺专利
本专利技术涉及用于改善肾功能的L-谷氨酰胺。
技术介绍
L-谷氨酰胺是膳食蛋白质中20种天然存在的氨基酸之一。在对于物理创伤而言典型的肌肉萎缩和疾病期间需要的水平升高。L-谷氨酰胺作为分离的氨基酸出售。其在膳食肉类和蛋类中也以高水平存在。L-谷氨酰胺已被证明改善免疫力、减少炎症、调节细胞水合以及改善肠的屏障功能，特别是在代谢应激患者中，例如在重症患者(criticallyillpatient)、外科手术患者和骨髓移植患者中。由于口服施用的L-谷氨酰胺通过肠上皮细胞被代谢成瓜氨酸、L-丙氨酸和其他氨基酸的事实(SoubaWW,SmithRJ,WilmoreDW.Glutaminemetabolismbytheintestinaltract.JPENJParenterEnteralNutr.1985Sep-Oct；9(5):608-17.)，只有静脉内施用L-谷氨酰胺才允许直接且可预期地操纵血浆L-谷氨酰胺水平。因此，有利的是，以用于胃肠外施用的组合物的形式提供谷氨酰胺。然而，L-谷氨酰胺在水性溶剂中可溶性差。另外，由于L-谷氨酰胺的热不稳定性，包含谷氨酰胺的组合物可能不能通过高温灭菌进行最终灭菌。因此，并且为了增加化学稳定性、可溶性和保质期，L-谷氨酰胺主要以二肽的形式提供。L-谷氨酰胺通过水解从所述肽释放。商业上可以获得的以二肽形式包含L-谷氨酰胺用于胃肠外用途的组合物分别以商品名DipeptivenTM(以L-丙氨酰-L谷氨酰胺的形式提供L-谷氨酰胺的浓缩物)和GlaminTM(以甘氨酰-L-谷氨酰胺的形式提供L-谷氨酰胺的平衡氨基酸溶液)出售。所述产品在胃肠外营养中使用，特别是在具有中度至重度分解代谢状态的患者中。很早就已知患有肾功能不全的患者不应接受蛋白质过高的营养，以防止高尿毒症(hyperuremia)。在大型临床试验中(HeylandDK，ElkeG，CookD，BergerMM，WischmeyerPE,AlbertM,MuscedereJ,JonesG,DayAG；CanadianCriticalCareTrialsGroup:GlutamineandAntioxidantsinthecriticallyillpatient:Aposthocanalysisofalarge-scalerandomizedtrial.JPENJParenterEnteralNutr.2015May；39(4):401-9.doi:0.1177/0148607114529994.Epub2014May5.)，最近已经证明急性肾衰竭是胃肠外谷氨酰胺施用的禁忌症。DipeptivenTM和GlaminTM分别的使用在患有重度肾功能不全的患者中(即在肌酐清除率低于25ml/分钟的患者中)是禁忌的。这在两种产品的产品特征概要(SmPC)中都明确提及。因此已经能够预见到L-谷氨酰胺可能在肾功能方面是有害的，特别是在患有肾功能不全的患者中。
技术实现思路
本专利技术人已经惊讶地发现胃肠外提供L-谷氨酰胺不仅不损害，反倒甚至支持肾功能。专利技术详述本公开涉及L-谷氨酰胺，其用于保留、改善或恢复肾功能或用于减缓和/或削弱肾功能下降的用途。将L-谷氨酰胺胃肠外施用，优选静脉内施用。在本公开的上下文中，L-谷氨酰胺以胃肠外施用的组合物的形式提供。优选将其以水性溶液的形式施用。所述组合物可以是即用型可注射液体、施用前需要稀释的浓缩物或用于制备供胃肠外施用的液体组合物的粉末。提供L-谷氨酰胺的组合物可以包含作为游离氨基酸、作为二肽、作为三肽或作为四肽的L-谷氨酰胺。在本公开的上下文中，所述组合物优选以二肽例如L-丙氨酰-L-谷氨酰胺或甘氨酰-L-谷氨酰胺的形式提供L-谷氨酰胺。最优选地，所述组合物以L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的形式提供L-谷氨酰胺。当L-谷氨酰胺以L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的形式提供时，所述组合物适合包含5至550mg，优选10至400mg，更优选20至250mgL-丙氨酰-L-谷氨酰胺每ml。当L-谷氨酰胺以甘氨酰-L-谷氨酰胺的形式提供时，所述组合物适合包含1至300mg，优选5至200mg，更优选10至100mg甘氨酰-L-谷氨酰胺每ml。在本公开的上下文中，提供L-谷氨酰胺的组合物可以提供L-谷氨酰胺或L-谷氨酰胺的来源，即二、三或四肽形式的L-谷氨酰胺，作为唯一活性成分。然而，其也可以包含其他活性成分。其可以例如包含其他氨基酸，例如，其可以是平衡氨基酸溶液。提供L-谷氨酰胺的组合物可以进一步包含药学上可接受的赋形剂，例如，张力剂(tonicityagent)、用于pH调节的试剂、抗氧化剂或抗微生物剂。抗氧化剂所述组合物可以包含至少一种药学上可接受的抗氧化剂。可用于本公开的上下文中的组合物中的抗氧化剂可以是任何具有抗氧化活性的药学上可接受的化合物，例如，所述抗氧化剂可以选自下组：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、硫代山梨醇、硫代乙醇酸、盐酸半胱氨酸、正乙酰半胱氨酸、柠檬酸、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、可溶形式的维生素E、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、叔丁基氢醌(TBHQ)、单硫代甘油、没食子酸丙酯、组氨酸、酶如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、硒谷胱甘肽过氧化物酶、磷脂氢过氧化物和谷胱甘肽过氧化物酶、辅酶Q10、生育三烯酚(tocotrienols)、类胡萝卜素、醌类(quinones)、生物类黄酮(bioflavonoids)、多酚、胆红素、抗坏血酸、异抗坏血酸、尿酸、金属结合蛋白、抗坏血酸棕榈酸酯、获得自或可获得自迷迭香、迷迭香提取物的抗氧化剂及其混合物。在存在的情况下，具有抗氧化活性的试剂的总量在基于所述组合物的总重量的优选0.001重量％至0.05重量％，更优选0.01重量％至0.04重量％，更优选0.01重量％至0.03重量％，并且甚至更优选0.015重量％至0.025重量％的范围内。张力剂在本公开上下文中的组合物可以包含至少一种药学上可接受的张力剂。将张力剂用于赋予张力。合适的张力剂可以选自下组：氯化钠、甘露醇、乳糖、葡萄糖(dextrose)、山梨糖醇和甘油。优选地，张力剂的总量在基于乳剂的总重量的0.1至10重量％，更优选1重量％至5重量％，更优选1重量％至4重量％，更优选1重量％至3重量％，更优选1.5重量％至2.8重量％，并且甚至更优选2.0重量％至2.8重量％的范围内。优选地，所述组合物如胃肠外施用具有使用VaporPressureOsmometer,Model5520(VaproTM)根据USP<785>测量，范围在200至900，更优选250至600，最优选300至450mOsmol/kg的渗透压。pH调节所述组合物的pH可以通过添加常规已知的酸或碱如HCl和NaOH的溶液或通过使用缓冲液如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液来调节。所述组合物的最终pH优选在5.5至7.5的范围内。抗微生物剂所述组合物可以包含至少一种药学上可接受的抗微生物剂。可用于本公开上下文中的组合物中的抗微生物剂可以是任何药学上可接受的具有抗微生物活性的化合物，例如，所述抗微生物剂可以选自下组：苯扎氯铵、苯索氯铵、苯甲醇、氯丁醇、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.L‑谷氨酰胺，其用于保留、改善或恢复肾功能或用于减缓和/或削弱肾功能下降的用途，其中将L‑谷氨酰胺以胃肠外，优选静脉内施用的组合物提供，其中所述保留、改善或恢复肾功能或减缓和/或削弱肾功能下降涉及对慢性肾病，优选慢性进行性肾病的治疗或预防。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.05 EP 16182943.71.L-谷氨酰胺，其用于保留、改善或恢复肾功能或用于减缓和/或削弱肾功能下降的用途，其中将L-谷氨酰胺以胃肠外，优选静脉内施用的组合物提供，其中所述保留、改善或恢复肾功能或减缓和/或削弱肾功能下降涉及对慢性肾病，优选慢性进行性肾病的治疗或预防。2.用于根据权利要求1或2的用途的L-谷氨酰胺，其中所述保留、改善或恢复肾功能或减缓和/或削弱肾功能下降涉及肾小球硬化和/或肾小管嗜碱性粒细胞增多和/或肾小管萎缩和/或肾小管基底膜增厚的治疗或预防。3.用于根据权利要求2或3的用途的L-谷氨酰胺，其中所述治疗涉及减缓和/或削弱肾小球硬化和/或肾小管嗜碱性粒细胞增多和/或肾小管萎缩和/或肾小管基底膜增厚的发展和/或逆转。4.用于根据前述权利要求中任一项的用途的L-谷氨酰胺，其用于患有肾功能不全的患者中。5.用于根据权利要求5中任一项的用途的L-谷氨酰胺，其中所述肾功能不全涉及降低的肾小球滤过率(GFR)。6.用于根据权利要求5或6的用途的L-谷氨酰胺，其中所述肾功能不全涉及15至89ml每分钟的肌酐清除率。7.用于根据权利要求5至7中任一项的用途的L-谷氨酰胺，其中所述肾功能不全涉及60至89ml每分钟的肌酐清除率。8.用于根据权利要求5至7中任一项的用途的L-谷氨酰胺，其中所述肾功能不全涉及45至59ml每分钟的肌酐清除率。9....

【专利技术属性】
技术研发人员：马丁·韦斯特法尔，约翰·史都斐，美兰妮·波特，锡尔克·巴斯纳，罗莎·阿贝勒，
申请(专利权)人：费森尤斯卡比德国有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE