用于治疗癫痫性紊乱的方法和组合物技术

变构调节剂和/或加波沙朵(gaboxadol)用于治疗有相应需要的受试者中的癫痫性紊乱的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癫痫性紊乱的方法和组合物相关申请的交叉引用本申请要求于2016年8月11日提交的美国临时申请第62/373,589号及于2017年4月26号提交的美国临时申请第62/490,293号的权益及优先权，其通过引用以其各自整体并入本文。
使用变构调节剂和/或加波沙朵(gaboxadol)或其药学上可接受的盐用于治疗有相应需要的受试者中的癫痫性紊乱的方法。背景变构调节剂诸如神经甾体(例如加奈索酮(ganaxolone)、别孕烯醇酮(allopregnanolone))、苯二氮卓类(benzodiazapines)(例如地西泮(diazepam))和钾通道开放剂(例如瑞替加宾(ritigabine))已经被用于治疗癫痫。然而，用这些剂的治疗通常仅限于对传统药物无响应的患者。例如，目前正在开发将别孕烯醇酮用于超难治性癫痫持续状态的治疗中。另外，地西泮目前被销售用于在紧急情况中使用，以终止正在服用其他药物治疗癫痫的人群的丛集性癫痫发作(clusterseizure)。加波沙朵(4,5,6,7-四氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇)(THIP)被描述在EP专利第0000338号中、EP专利第0840601号中以及美国专利第4,278,676号、第4,362,731号、第4,353,910号和WO2005/094820中。加波沙朵是一种选择性GABAA受体激动剂，具有对包含δ亚基的GABAA受体的偏好。在20世纪80年代早期，加波沙朵是一系列试验性研究的主题，这些试验性研究测试了其作为镇痛药和抗焦虑药的功效，以及对迟发性运动紊乱、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington'sdisease)、阿尔茨海默氏病和痉挛状态的治疗的功效。在20世纪90年代，加波沙朵进入用于治疗失眠的开发后期阶段，但在三个月的功效研究中，未能显示出对入睡开始(sleeponset)和睡眠维持的显著作用。另外，接受加波沙朵的具有药物滥用史的患者经历了精神不良事件的急剧增加。由于这些负面结果，加波沙朵的开发被终止。肠胃外剂型意图作为注射剂或输注剂施用。常见的注射类型是静脉内(在静脉内)、皮下(在皮肤之下)和肌内(在肌肉内)。输注通常通过静脉途径给予。肠胃外制剂通常包含赋形剂以增强或维持活性成分溶解度(增溶剂)和/或稳定性(缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、冷冻保护剂(cryoprotectant)和冻干保护剂(lyoprotectant)。赋形剂在肠胃外制剂中也是重要的，以确保安全性(抗微生物防腐剂)、使注射后的疼痛和刺激最小化(张度剂)、以及控制或延长药物递送(聚合物)。然而，赋形剂也可能产生负面作用，诸如药物溶解度、活性和/或稳定性的损失。在本领域中，对提供癫痫性治疗的安全且有效的方法和药物组合物仍然存在需求。因此，本公开内容提供了可用于癫痫性紊乱诸如癫痫持续状态的应用中的药物组合物和方法。概述提供了用于通过向有相应需要的患者施用包含变构调节剂的药物组合物治疗癫痫性紊乱的方法，所述癫痫性紊乱包括癫痫(epilepsy)、癫痫伴有全身性强直阵挛发作、癫痫伴肌阵挛性失神、额叶癫痫、颞叶癫痫、Landau-Kleffner综合征、大田原综合征(Ohtaharasyndrome)、Rasmussen综合征、West综合征、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Rett综合征、CDKL5紊乱、儿童失神性癫痫、特发性震颤、Dravet综合征、Doose综合征、急性反复性癫痫发作(acuterepetitiveseizures)、良性罗兰多癫痫(benignrolandicepilepsy)、癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(SRSE)、PCDH19小儿癫痫、增加的癫痫发作活动(increasedseizureactivity)或突发性癫痫发作(breakthroughseizures)(增加的癫痫发作活动，也称连续性或丛集性癫痫发作)和1型钠通道蛋白α亚基(Scn1α)-相关性紊乱。变构调节剂包括神经甾体、苯二氮卓类和钾通道开放剂中的一种或更多种。在实施方案中，提供了治疗癫痫性紊乱的方法，所述方法包括向有相应需要的患者施用包含与加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合的变构调节剂的药物组合物。本文提供了加波沙朵或其药学上可接受的盐的肠胃外制剂。提供了用加波沙朵或其药学上可接受的盐的肠胃外制剂治疗癫痫性紊乱包括癫痫持续状态的方法。在实施方案中，包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的肠胃外制剂，单独地或与变构调节剂组合地被施用至有相应需要的患者以治疗癫痫性紊乱。在实施方案中，提供了用于通过向有相应需要的患者施用包含单独的与加波沙朵或其药学上可接受的盐组合的变构调节剂的药物组合物治疗癫痫性紊乱的方法，所述癫痫性紊乱包括癫痫持续状态、良性罗兰多癫痫(BRE)、顽固性儿童癫痫(ICE)、儿童失神性癫痫(CAE)、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、婴儿痉挛(infantilespasm)(或West综合征)、Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征(LGS)。在实施方案中，提供了用于通过向有相应需要的患者施用包含单独的或与变构调节剂组合的加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗癫痫性紊乱的方法，所述癫痫性紊乱包括癫痫持续状态、良性罗兰多癫痫(BRE)、顽固性儿童癫痫(ICE)、儿童失神性癫痫(CAE)、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、婴儿痉挛(或West综合征)、Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征(LGS)。在实施方案中，提供了用于治疗被表征为1型钠通道蛋白α亚基(Scn1a)-相关性紊乱为特征的癫痫性紊乱的方法。Scn1a-相关性紊乱包括全身性癫痫伴热性惊厥附加症、顽固性儿童癫痫伴全身性强直阵挛发作(intractablechildhoodepilepsywithgeneralizedtonic-clonicseizures)、顽固性婴儿部分癫痫发作(intractableinfantilepartialseizures,myoclonic-astaticepilepsy)、肌阵挛性-站立不能性癫痫(myoclonic-astaticepilepsy)、婴儿期严重肌阵挛性癫痫(severemyoclonicepilepsyininfancy)、单纯型热性惊厥(simplefebrileseizures)、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、婴儿痉挛、及疫苗相关性脑病和癫痫发作。在实施方案中，提供了用于通过向有相应需要的患者施用包含变构调节剂的药物组合物治疗1型钠通道蛋白α亚基(Scn1a)-相关性紊乱的方法。在实施方案中，提供了用于通过向有相应需要的患者施用包含与加波沙朵或其药学上可接受的盐组合的变构调节剂的药物组合物治疗1型钠通道蛋白α亚基(Scn1a)-相关性紊乱的方法。在实施方案中，提供了用于通过向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗1型钠通道蛋白α亚基(Scn1a)-相关性紊乱的方法。在实施方案中，提供了用于通过向有相应需要的患者施用包含与变构调节剂组合的加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗1型钠通道蛋白α亚基(Scn1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗癫痫性紊乱的方法，所述方法包括向有相应需要的患者施用包含变构调节剂的药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.11 US 62/373,589;2017.04.26 US 62/490,2931.一种治疗癫痫性紊乱的方法，所述方法包括向有相应需要的患者施用包含变构调节剂的药物组合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癫痫性紊乱选自由癫痫、癫痫伴全身性强直阵挛发作、癫痫伴肌阵挛性失神、额叶癫痫、颞叶癫痫、Landau-Kleffner综合征、大田原综合征、Rasmussen综合征、West综合征、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Rett综合征、CDKL5紊乱、儿童失神性癫痫、特发性震颤、Dravet综合征、Doose综合征、急性反复性癫痫发作、良性罗兰多癫痫、癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(SRSE)、PCDH19小儿癫痫、增加的癫痫发作活动或突发性癫痫发作组成的组。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述癫痫性紊乱是癫痫持续状态。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述癫痫性紊乱是急性反复性癫痫发作。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述癫痫性紊乱是Lennox-Gastaut综合征。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物在被诊断为患有癫痫性紊乱的患者中提供癫痫发作频率、癫痫发作严重程度或其组合的降低。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述变构调节剂选自由神经甾体、苯二氮卓类和钾通道开放剂组成的组。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述变构调节剂是加奈索酮。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述变构调节剂是别孕烯醇酮。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述变构调节剂是苯二氮卓类。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述苯二氮卓类选自由咪达唑仑、氯巴占、氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮、氟西泮和劳拉西泮组成的组。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述变构调节剂是钾通道开放剂。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述钾通道开放剂是瑞替加滨或氟吡汀。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者还被施用加波沙朵或其药学上可接受的盐。15.根据权利要求1所述的方法，其中所述变构调节剂每天一次、每天两次、每天三次或每隔一天被施用。16.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括施用选自由乙酰唑胺、卡马西平、乙酸艾司利卡西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉考沙胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、硝基安定、奥卡西平、吡仑帕奈、吡拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、卢非酰胺、丙戊酸钠、司替戊醇、噻加宾、托吡酯、氮己烯酸和唑尼沙胺组成的组的化合物。17.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物是肠胃外制剂。18.一种治疗癫痫性紊乱的方法，所述方法包括向有相应需要的患者施用包括加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述癫痫性紊乱选自由癫痫、癫痫伴全身性强直阵挛发作、癫痫伴肌阵挛性失神、额叶癫痫、颞叶癫痫、Landau-Kleffner综合征、大田原综合征、Rasmussen综合征、West综合征、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Rett综合征、CDKL5紊乱、儿童失神性癫痫、特发性震颤、Dravet综合征、Doose综合征、急性反复性癫痫发作、良性罗兰多癫痫、癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(SRSE)、PCDH19小儿癫痫、增加的癫痫发作活动或突发性癫痫发作组成的组。20.根据权利要求18所述的方法，其中所述癫痫性紊乱是癫痫持续状态。21.根据权利要求18所述的方法，其中所述癫痫性紊乱是急性反复性癫痫发作。22.根据权利要求18所述的方法，其中所述癫痫性紊乱是Lennox-Gastaut综合征。23.根据权利要求18所述的方法，其中所述组合物在被诊断为患有癫痫性紊乱的患者中提供癫痫发作频率、癫痫发作严重程度或其组合的降低。24.根据权利要求18所述的方法，其中所述患者还被施用变构调节剂。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述变构调节剂选自由神经甾体、苯二氮卓类和钾通道开放剂组成的组。26.根据权利要求24所述的方法，其中所述变构调节剂是加奈索酮。27.根据权利要求24所述的方法，其中所述变构调节剂是别孕烯醇酮。28.根据权利要求24所述的方法，其中所述变构调节剂是苯二氮卓类。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述苯二氮卓类选自由咪达唑仑、氯巴占、氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮、氟西泮和劳拉西泮组成的组。30.根据权利要求24所述的方法，其中所述变构调节剂是钾通道开放剂。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述钾通道开放剂是瑞替加滨或氟吡汀。32.根据权利要求18所述的方法，其中所述加波沙朵或其药学上可接受的盐每天一次、每天两次、每天三次或每隔一天被施用。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述加波沙朵或其药...

【专利技术属性】
技术研发人员：马修·杜林，
申请(专利权)人：奥维德医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US