一种注射用头孢美唑钠的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种注射用头孢美唑钠的制备方法，通过先制备药物脂质囊泡微粒，再与PLGA溶液形成S/O/W复乳微球，达到所制备得到的微球粒径均一，包封率高，达到缓释期一周的技术效果，提高了患者的依从性。

Preparation of Cefmetazole Sodium for Injection

The invention discloses a preparation method of cefmetazole sodium for injection. By first preparing drug lipid vesicle particles and then forming S/O/W composite emulsion microspheres with PLGA solution, the prepared microspheres have uniform particle size, high encapsulation efficiency, one week of sustained release period and improved patient compliance.

【技术实现步骤摘要】
一种注射用头孢美唑钠的制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，尤其涉及一种注射用头孢美唑钠的制备方法。
技术介绍
头孢镁唑呐为第二代头抱菌素，又称氰唑甲氧头孢菌素、头孢美他唑、先锋美他醇，由日本Sankyo(共制药株式会社)开发研制，是一种广谱、高效、低毒抗生素，其抗菌谱与头抱西汀相似，性能与第二代头孢菌素相近。头孢镁唑钠于1980年4月首次在日木上市，国内首次进口注册时间为1992年。大量临床试验表明，头孢镁唑钠对革兰阳性及阴性菌均具有良好的抗菌效能，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、脆弱拟杆菌以及厌氧菌也有良好的抗菌活性，可用于敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等。头孢美唑钠为白色、类白色粉末或块状物，无嗅、味苦、易引湿、在水中易溶。其活性成分为头孢美唑酸，但其不溶于水，所以为方便使用，以其钠欲制成制剂形式。现有技术中采用头抱美哩酸加碳酸钠或碳酸氢钠制成钠盐，调节pH＝6左右，然后采用冻干工艺制成冻干粉针剂应用于临床。但采用这种方法制成的头孢美唑钠在储藏过程中不稳定，所以使用过程中副反应及过敏率比较高。专利技术专利CN102106830B公开了一种头孢美唑钠脂质体冻干制剂及制备方法，通过将头孢美唑钠进行脂质体的制备，提高了制剂的稳定性，增加了药物的安全性。专利技术专利通过制备头孢美唑微囊，得到具有一定缓释作用的注射用头孢美唑钠，使每天2-4次给药用法改为一次给药，缩短用药间隔，方便使用。然而其制备微囊采用喷雾干燥方法得到白色粉状微囊，所得粉状微囊均已性差，缓释效果并未达到最理想。头孢美唑钠口服不吸收，静脉注射后吸收迅速，因此，头孢美唑钠临床上为注射液和冻干粉针剂的剂型，为了达到疗效，需要频繁注射给药，严重影响患者的顺应性。因此，为了减少给药次数而达到长效用药的目的，开发头孢美唑的制剂就成为一个亟待解决的问题。
技术实现思路
为解决目前头孢镁唑钠缓释制剂的技术短缺，本专利技术提供一种制备注射用头孢美唑钠的制备方法，达到微球制剂的高包封率、降低其突释率，达到缓释期一周的技术效果。为达到上述目的，通过如下技术方案予以实现：一种注射用头孢美唑钠的制备方法，包括如下步骤：(1)将头孢镁唑钠、冻干保护剂溶于水，得到水溶液A；将注射用油加入所述水溶液A中并搅拌混合，得到脂质囊泡混悬液；(2)将脂质囊泡混悬液冷冻干燥除去溶媒，得到脂质囊泡微粒；(3)将脂质囊泡微粒加入到PLGA溶液中，得到头孢镁唑钠-PLGA混悬液，将该混悬液超声并高速分散后，迅速滴入到2-3g/ml的泊洛沙姆188的水溶液中，1000-1500r/min乳化3-5min，磁力搅拌4-6h，得到预复乳，所述预复乳进行微孔滤膜过滤，得到S/O/W型复乳，减压干燥除去复乳中的有机溶剂，冷冻干燥，得到注射用头孢美唑钠微球制剂；其中所述头孢镁唑钠的浓度为3.0-5.0mg/ml，冻干保护剂的浓度为8-13mg/ml，所述水溶液A与注射用油的体积比为1:2-1:3。优选的，所述PLGA为乳酸/羟基乙酸为60:40-85:15，所述PLGA分子量为10000-15000。优选的，所述注射用油为花生油、玉米油、大豆油中的一种或几种。优选的，所述PLGA溶液为PLGA溶于丙酮溶液中。优选的，所述PLGA溶液的PLGA浓度为200-300mg/ml。优选的，所述冻干保护剂为海藻糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、果糖、山梨醇。优选的，所述微孔滤膜为亲水膜，孔径为5-200μm，过膜时的膜前压力为1000-2000kPa。有益效果：本专利技术所述注射用头孢美唑钠，首先制备得到脂质囊泡微粒，再经乳化，得到S/O/W复合微球，并可通过控制制备过程中的微孔膜孔径大小来控制产品的粒径大小，解决了粒径不均一、批次间重复性不好的问题。本专利技术所述缓释微球，具有高包封率，达到97％以上。本专利技术所制备的缓释微球，可以显著降低微球活性成分的突释，减少因血药浓度过大引起的不良反应；避免因药物在前期释放过多引起的后期血药浓度过低，保证活性成分长时间的平稳释放。附图说明图1为本专利技术实施例2制备的微球电镜照片，其标尺为10μm。图2为本专利技术实施例1、2、3的药物累计释放率。具体实施例实施例1一种注射用头孢美唑钠的制备方法，包括如下步骤：(1)将头孢镁唑钠、冻干保护剂海藻糖溶于水，得到水溶液A；将注射用油花生油加入所述水溶液A中并搅拌混合，得到脂质囊泡混悬液；(2)将脂质囊泡混悬液冷冻干燥除去溶媒，得到脂质囊泡微粒；(3)将脂质囊泡微粒加入到PLGA溶液中，得到头孢镁唑钠-PLGA混悬液，将该混悬液超声并高速分散后，迅速滴入到2g/ml的泊洛沙姆188的水溶液中，1000r/min乳化3min，磁力搅拌4h，得到预复乳，所述预复乳进行微孔滤膜过滤，得到S/O/W型复乳，减压干燥除去复乳中的有机溶剂，冷冻干燥，得到注射用头孢美唑钠微球制剂；其中所述头孢镁唑钠的浓度为3.0mg/ml，冻干保护剂的浓度为8mg/ml，所述水溶液A与注射用油的体积比为1:2，所述PLGA为乳酸/羟基乙酸为60:40，所述PLGA分子量为10000，所述PLGA溶液为PLGA溶于丙酮溶液中，所述PLGA溶液的PLGA浓度为200mg/ml。所述微孔滤膜为亲水膜，使用前置于水中浸润，使膜充分润湿，孔径为5μm，过膜时的膜前压力为1000kPa。实施例2一种注射用头孢美唑钠的制备方法，包括如下步骤：(1)将头孢镁唑钠、冻干保护剂蔗糖溶于水，得到水溶液A；将注射用油大豆油加入所述水溶液A中并搅拌混合，得到脂质囊泡混悬液；(2)将脂质囊泡混悬液冷冻干燥除去溶媒，得到脂质囊泡微粒；(3)将脂质囊泡微粒加入到PLGA溶液中，得到头孢镁唑钠-PLGA混悬液，将该混悬液超声并高速分散后，迅速滴入到2.5g/ml的泊洛沙姆188的水溶液中，1200r/min乳化4min，磁力搅拌5h，得到预复乳，所述预复乳进行微孔滤膜过滤，得到S/O/W型复乳，减压干燥除去复乳中的有机溶剂，冷冻干燥，得到注射用头孢美唑钠微球制剂；其中所述头孢镁唑钠的浓度为4.0mg/ml，冻干保护剂的浓度为10mg/ml，所述水溶液A与注射用油的体积比为1:2.5，所述PLGA为乳酸/羟基乙酸为75:25，所述PLGA分子量为12000，所述PLGA溶液为PLGA溶于丙酮溶液中，所述PLGA溶液的PLGA浓度为250mg/ml。所述微孔滤膜为亲水膜，使用前置于水中浸润，使膜充分润湿，孔径为60μm，过膜时的膜前压力为1000-2000kPa。实施例3一种注射用头孢美唑钠的制备方法，包括如下步骤：(1)将头孢镁唑钠、冻干保护剂乳糖溶于水，得到水溶液A；将注射用油玉米油加入所述水溶液A中并搅拌混合，得到脂质囊泡混悬液；(2)将脂质囊泡混悬液冷冻干燥除去溶媒，得到脂质囊泡微粒；(3)将脂质囊泡微粒加入到PLGA溶液中，得到头孢镁唑钠-PLGA混悬液，将该混悬液超声并高速分散后，迅速滴入到3g/ml的泊洛沙姆188的水溶液中，1500r/min乳化5min，磁力搅拌6h，得到预复乳，所述预复乳进行微孔滤膜过滤，得到S/O/W型复乳，减压干燥除去复乳中的有机溶剂，冷冻干燥，得到注射用头孢美唑钠微球制剂；其中所述头孢镁唑钠的浓度为5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种注射用头孢美唑钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将头孢镁唑钠、冻干保护剂溶于水，得到水溶液A；将注射用油加入所述水溶液A中并搅拌混合，得到脂质囊泡混悬液；(2)将脂质囊泡混悬液冷冻干燥除去溶媒，得到脂质囊泡微粒；(3)将脂质囊泡微粒加入到PLGA溶液中，得到头孢镁唑钠‑PLGA混悬液，将该混悬液超声并高速分散后，迅速滴入到2‑3g/ml的泊洛沙姆188的水溶液中，1000‑1500r/min乳化3‑5min，磁力搅拌4‑6h，得到预复乳，所述预复乳进行微孔滤膜过滤，得到S/O/W型复乳，减压干燥除去复乳中的有机溶剂，冷冻干燥，得到注射用头孢美唑钠微球制剂；其中所述头孢镁唑钠的浓度为3.0‑5.0mg/ml，冻干保护剂的浓度为8‑13mg/ml，所述水溶液A与注射用油的体积比为1:2‑1:3。

【技术特征摘要】
1.一种注射用头孢美唑钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将头孢镁唑钠、冻干保护剂溶于水，得到水溶液A；将注射用油加入所述水溶液A中并搅拌混合，得到脂质囊泡混悬液；(2)将脂质囊泡混悬液冷冻干燥除去溶媒，得到脂质囊泡微粒；(3)将脂质囊泡微粒加入到PLGA溶液中，得到头孢镁唑钠-PLGA混悬液，将该混悬液超声并高速分散后，迅速滴入到2-3g/ml的泊洛沙姆188的水溶液中，1000-1500r/min乳化3-5min，磁力搅拌4-6h，得到预复乳，所述预复乳进行微孔滤膜过滤，得到S/O/W型复乳，减压干燥除去复乳中的有机溶剂，冷冻干燥，得到注射用头孢美唑钠微球制剂；其中所述头孢镁唑钠的浓度为3.0-5.0mg/ml...

【专利技术属性】
技术研发人员：张静文，周逸杰，高天睿，
申请(专利权)人：四川制药制剂有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51