【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制药，具体而言，涉及一种利奈唑胺片及其制备方法。
技术介绍
1、抗生素是临床上用于抗感染治疗的主要药物，但是抗生素的大面积使用也增加了细菌的耐药性。随着全球范围内细菌耐药性的加剧，特别是革兰氏阳性耐药菌如(mrsa、vre等)的出现，给临床的抗感染治疗增加了难度，因此，对细菌耐药性研究以及抗耐药菌抗生素的研发日趋重要。
2、利奈唑胺是第一个人工合成的噁唑烷类抗菌药，为细菌蛋白质合成抑制剂，主要用于治疗需氧性革兰氏阳性菌引起的感染，其全新的作用机制避免了利奈唑胺与其他抗菌药物的交叉耐药性，已被制备成片剂、注射剂在临床上广泛应用。利奈唑胺化学名为(s)-n-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
3、片剂作为口服剂型方便患者使用，利奈唑胺片是该药物临床使用最多的剂型。在目前常规的湿法造粒制备利奈唑胺片过程中容易发生以下问题：(1)利奈唑胺晶型ⅳ易转变为利奈唑胺晶型ⅱ，尤其在接触到乙醇、或水溶剂时更易发生此转变，导致片剂不稳定；(2)直接干法压片利奈唑胺晶体的流动性较差，在制备片剂的过程中可压性较差，裂片发生率高；(3)目前利奈唑胺片剂为了保证体外快速溶出，无法实现药物缓慢释放，容易造成局部浓度过高降低使用安全性。
4、有鉴于此，特提出本申请。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是现有工艺制备利奈唑胺片存在着产品稳定性差、药物体外溶出过快导致局部浓度过高，目的在于提供一种利奈唑胺片及其制备方法，
2、本专利技术通过下述技术方案实现：
3、一种利奈唑胺片的制备方法，包括如下步骤：
4、s1，制备介孔二氧化硅纳米粒子；
5、s2，制备硅酸铝溶胶；
6、s3，将步骤s1制得的介孔二氧化硅纳米粒子加入步骤s2制得的硅酸铝溶胶中，陈化、洗涤、煅烧后，制得凝胶包覆纳米球；
7、s4，将利奈唑胺溶于油相中，依次加入表面活性剂和助表面活性剂，搅拌至均相，得到利奈唑胺微乳液；
8、s5，利奈唑胺微乳液加入到凝胶包覆纳米球中，搅拌混合均匀，干燥，得到固化微乳载药颗粒；
9、s6，将壳聚糖加入到乙酸溶液中，搅拌均匀得到壳聚糖溶解液，向壳聚糖溶解液中加入介孔二氧化钛纳米粒子，制得成膜液；
10、s7，将成膜液喷涂在固化微乳载药颗粒表面，干燥得到主药颗粒；
11、s8，将主药颗粒与辅料混合均匀，直接压片，制得利奈唑胺片。
12、首先，本专利技术制得的凝胶包覆纳米球以介孔二氧化硅纳米粒子为骨架，外面包覆生长了一层硅酸铝层，具有极大的比表面积和多孔性结构，同时由于骨架内核为中空结构，因此具有较强的吸附性，本专利技术以凝胶包覆纳米球为载体吸附负载药物，不仅对药物形成了良好的包裹，另外凝胶骨架遇水后表面水化形成凝胶层，水分随着时间不断渗入内部，凝胶层不断增厚，阻滞药物从主药颗粒内部释出，从而实现药物的缓慢释放的目的，而且利奈唑胺微乳液与凝胶包覆纳米球混合并干燥后获得的固化微乳载药颗粒，本身具有一定的润滑作用，使其具备了良好的粉体学性质，能够增强药物流动性、稳定性，吸附药物后，能够形成流动性好、稳定性好的白色粉末状物质，从而有利于粉末直接压片制片，可以提高片剂的硬度，改善其成片性，提高药物含量均匀性。另外，利奈唑胺以结晶的形式存在与硅酸铝层的多孔网状结构中，药物和载体间存在分子间氢键作用，凝胶包覆纳米球可以与负载的药物形成固体分散体，从而提高药物的溶出速率。
13、其次，本专利技术将利奈唑胺溶于油相中，依次加入表面活性剂和助表面活性剂后，搅拌至均相，能够得到尺寸在纳米级的利奈唑胺微乳液，然后通过与凝胶包覆纳米球复合，能够实现药物的负载，避免了湿法制粒利奈唑胺直接与水或乙醇溶剂接触导致药物不稳定的情况。
14、最后，本专利技术将壳聚糖与介孔二氧化钛纳米粒子混合制成成膜液喷涂在固化微乳载药颗粒的外表面，从而对负载利奈唑胺的介孔凝胶包覆纳米球进行包膜处理，进一步提高药物的稳定性，另外，因为凝胶包覆纳米球的孔道深且长，因此成膜液中加入介孔二氧化钛纳米粒子，能够提高主药颗粒的崩解能力，使主药颗粒吸水溶胀后，固化微乳载药颗粒能够快速溶出与释放介质接触，从而使孔道内的药物与释放介质能够充分接触得以缓慢释放。另外，以二氧化钛作为成膜包覆，也有助于提高药片的白度，起到美观的效果。
15、综上，本专利技术通过介孔凝胶包覆二氧化硅纳米球负载利奈唑胺微乳球形成固化微乳载药颗粒，然后再通过成膜液包覆形成的主药颗粒，不仅能够提高利奈唑胺的稳定性，而且兼具片剂快速崩解溶出的能力以及实现控制药物缓慢释放的能力，同时主药颗粒具有良好的流动性，能够直接干法压制成片，不会出现片剂开裂等情况。
16、在某一具体实施方式，步骤s1中，介孔二氧化硅纳米粒子的制备方法如下：将5～7质量份西曲铵对甲苯磺酸盐分散于水中，加入15～17质量份三乙醇铵，75～85℃加热，滴加含有1g/ml正硅酸四甲酯的乙醇溶剂，反应3～5h，离心取沉淀，将沉淀分散至有机溶剂中，酸洗，70～90℃加热回流22～26h回流，干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒子。
17、在某一具体实施方式，步骤s2中，硅酸铝溶胶的制备方法如下：将正硅酸烷基酯、酸、水混合均匀，形成凝胶，滴加铝盐溶液，搅拌混合均匀，滴加氨水，制得硅酸铝溶胶；所述正硅酸烷基酯、酸、水、铝盐的质量比为10～15:0.5～1:30～50:4～6；所述酸为4～6mol/l的盐酸或硫酸；所述铝盐为氯化铝、硫酸铝、硝酸铝中的至少一种；所述氨水的浓度为25～28wt％。
18、在某一具体实施方式，步骤s3中，凝胶包覆纳米球的具体制备方法如下：将介孔二氧化硅纳米粒子加入硅酸铝溶胶中，搅拌混合15min，陈化2～3h，清水洗涤，480～520℃煅烧，球磨后，制得凝胶包覆纳米球；其中，介孔二氧化硅纳米粒子与硅酸铝溶胶的质量比为1～1.5:1。
19、在某一具体实施方式，步骤s4中，利奈唑胺微乳液的具体制备方法如下：将3～4质量份利奈唑胺加入到3～4质量份辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯中溶解，再依次加入1～2质量份泊洛沙姆188和4～5质量份甘油，搅拌至均相，得到利奈唑胺微乳液。
20、在某一具体实施方式，步骤s5中，利奈唑胺微乳液与凝胶包覆纳米球的质量比为20～25：10～12。
21、在某一具体实施方式，步骤s6中，成膜液的具体制备方法如下：
22、(1)将壳聚糖加入到体积分数1％的乙酸溶液中，搅拌均匀得到壳聚糖溶解液；
23、(2)将10质量份钛酸四丁酯、0.1～0.3质量份司盘60溶于乙酸甲酯中获得有机溶液，将0.5～1质量份介孔致孔剂和0.2～0.4质量份吐温本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种利奈唑胺片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种利奈唑胺片的制备方法，其特征在于，步骤S1中，介孔二氧化硅纳米粒子的制备方法如下：将西曲铵对甲苯磺酸盐分散于水中，加入三乙醇铵，加热，滴加含有正硅酸四甲酯的有机溶剂，反应，离心取沉淀，将沉淀分散至有机溶剂中，酸洗，加热回流，干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒子。
3.根据权利要求1所述的一种利奈唑胺片的制备方法，其特征在于，步骤S2中，硅酸铝溶胶的制备方法如下：将正硅酸烷基酯、酸、水混合均匀，形成凝胶，滴加铝盐溶液，搅拌混合均匀，滴加氨水，制得硅酸铝溶胶。
4.根据权利要求1所述的一种利奈唑胺片的制备方法，其特征在于，步骤S3中，凝胶包覆纳米球的具体制备方法如下：将介孔二氧化硅纳米粒子加入硅酸铝溶胶中，搅拌混合15min，陈化2～3h，清水洗涤，480～520℃煅烧，球磨后，制得凝胶包覆纳米球；其中，介孔二氧化硅纳米粒子与硅酸铝溶胶的质量比为1～1.5:1。
5.根据权利要求1所述的一种利奈唑胺片的制备方法，其特征在于，步骤S4中，利奈唑胺微乳液的具体制
6.根据权利要求1所述的一种利奈唑胺片的制备方法，其特征在于，步骤S5中，利奈唑胺微乳液与凝胶包覆纳米球的质量比为20～25：10～12。
7.根据权利要求1所述的一种利奈唑胺片的制备方法，其特征在于，步骤S6中，成膜液的具体制备方法如下：
8.根据权利要求1所述的一种利奈唑胺片的制备方法，其特征在于，步骤S6中，壳聚糖与介孔二氧化钛纳米粒子的质量比为1.5～1.8:1。
9.根据权利要求1所述的一种利奈唑胺片及其制备方法，其特征在于，步骤S8中，辅料包括磷酸氢钙、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，各组分质量比为6～7:10～12:12～15:6～8:4～6:0.1～0.2；主药颗粒与辅料的质量比为1:1.5～2。
10.一种利奈唑胺片组合物，其特征在于，采用权利要求1-9任一所述制备方法制得。
...【技术特征摘要】
1.一种利奈唑胺片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种利奈唑胺片的制备方法，其特征在于，步骤s1中，介孔二氧化硅纳米粒子的制备方法如下：将西曲铵对甲苯磺酸盐分散于水中，加入三乙醇铵，加热，滴加含有正硅酸四甲酯的有机溶剂，反应，离心取沉淀，将沉淀分散至有机溶剂中，酸洗，加热回流，干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒子。
3.根据权利要求1所述的一种利奈唑胺片的制备方法，其特征在于，步骤s2中，硅酸铝溶胶的制备方法如下：将正硅酸烷基酯、酸、水混合均匀，形成凝胶，滴加铝盐溶液，搅拌混合均匀，滴加氨水，制得硅酸铝溶胶。
4.根据权利要求1所述的一种利奈唑胺片的制备方法，其特征在于，步骤s3中，凝胶包覆纳米球的具体制备方法如下：将介孔二氧化硅纳米粒子加入硅酸铝溶胶中，搅拌混合15min，陈化2～3h，清水洗涤，480～520℃煅烧，球磨后，制得凝胶包覆纳米球；其中，介孔二氧化硅纳米粒子与硅酸铝溶胶的质量比为1～1.5:1。
5.根据权利要求1所述的一种利奈唑胺片的制备方法，其特征在于，步骤s4中，利奈唑...
【专利技术属性】
技术研发人员：包莹，朱玮，阎斌，
申请(专利权)人：四川制药制剂有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。