【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于制药，具体涉及一种厄他培南制剂及其制备方法。
技术介绍
1、厄他培南钠是美国默克制药公司及英国阿斯利康公司共同开发的一种新型碳青霉烯类抗生素，通过与青霉素结合蛋白(pbp)结合，干扰细菌细胞壁的合成，导致细菌生长繁殖受抑制，少数出现细胞溶解。适用于以下症状：继发性腹腔感染、复杂性皮肤及附属器感染、社区获得性肺炎、复杂性尿道感染、急性盆腔感染和菌血症。
2、厄他培南钠稳定性差，储存条件为-20℃冷冻，且易降解，降解途径为酸、碱、高温、水解等，主要降解产物为开环降解产物及二聚体。在将厄他培南钠制备成为制剂的过程中，也会存在不稳定因素，导致产品的杂质水平高。同时在使用制备好的厄他培南制剂时，从出厂到使用前，甚至在使用过程中也会出现降解风险，出现杂质含量升高的现象。现有的厄他培南制剂在制备过程中，产品品质仍然受到温度、加料顺序、ph调节的影响。因此，如何在现有厄他培南制剂制备基础上进一步降低制备过程、运输过程以及使用前存放过程对于产品品质的影响至关重要。
3、鉴于此，提出本专利申请。
技术实现思路
1、为了解决以上问题，本专利申请的目的在于提供一种厄他培南制剂及其制备方法，降低了ph调节对于厄他培南钠的影响，采用保护剂对厄他培南钠进行保护，同时保护剂中的柠檬酸钠与精氨酸协同作用形成柠檬酸钠盐，形成了更加稳定的、不易吸湿的钠盐，在体系中增强对于厄他培南钠的保护、稳定作用，获得了稳定性更优的厄他培南制剂，在制备过程中、运输、长期存放以及使用前均具有很好的稳
2、本专利技术通过以下技术方案实现：
3、本专利技术的第一个目的在于提供一种厄他培南制剂的制备方法，包括以下步骤：
4、(1)将ph为5.5～6.0的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液加入到注射用水中；
5、(2)将稳定剂与保护剂加入到步骤(1)中的溶液中，然后加入厄他培南钠、甘露醇；
6、(3)采用氢氧化钠溶液调节步骤(2)中溶液的ph至7.3～7.6,；
7、(4)吸附过滤，无菌过滤、灌装、冻干、填装胶塞；
8、所述保护剂为柠檬酸钠，所述稳定剂为葡甲胺与精氨酸的混合；
9、所述保护剂与精氨酸的摩尔比为1:2。
10、本专利技术实施例中，在利用氢氧化钠调节溶液的ph之前，先利用柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液调节ph至酸性，然后将稳定剂与保护剂、厄他培南钠加入，再用氢氧化钠调节ph至碱性，柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液作为缓冲，可以缓冲强碱氢氧化钠溶液，避免直接用氢氧化钠溶液调节ph导致对厄他培南钠的影响，避免厄他培南降解。同时柠檬酸-柠檬酸钠中的柠檬酸具有抗氧化作用，提高在长期存放过程中的稳定性。
11、本专利技术实施例中，在加入厄他培南钠之前先加入稳定剂与保护剂，可以使稳定剂与保护剂与缓冲溶液形成混合均匀的稳定的溶液体系，这样后加入的厄他培南钠即可在配制过程中得到有效保护，降低降解现象的风险。
12、本专利技术实施例中，保护剂起到保护厄他培南钠的作用，可以显著提高活性成分在制备以及长期贮存过程中的稳定性，有效防止聚合和水解的发生。稳定剂中的葡甲胺、精氨酸可以提高厄他培南钠的溶解性，降低了厄他培南钠的完全溶解温度，有利于在低温下对厄他培南钠进行溶解，有利于降低高温溶解时活性成分的降解风险。还可以提高厄他培南钠在运输、储存过程中的稳定性，提高产品使用前的品质。而选择柠檬酸钠作为保护剂，加入到柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液中时，可以与缓冲溶液一起，起到缓冲微调调节溶液ph的作用。同时柠檬酸钠具有抗氧化作用，可以提高厄他培南钠在长期运输、贮存中的稳定性，有助于提高产品使用前的品质。此外，设计保护剂与精氨酸的摩尔比为1:2，可以使柠檬酸钠与精氨酸协同作用形成柠檬酸钠盐，可以增强单一的柠檬酸钠的功能，也形成了更加稳定的、不易吸湿的钠盐，在体系中增强对于厄他培南钠的保护、稳定作用。
13、甘露醇不具有吸湿性，有利于活性成分保持更佳的稳定性。同时甘露醇的加入有利于后续在冻干时提高冻干温度，降低冻干难度，并缩短溶液达到共晶点的冻结时间，缩短冻结时间。简化工艺，降低制备难度，降低能耗。
14、在一些可选的实施例中，步骤(1)中将缓冲溶液加入到注射用水中后，调节温度至0℃～3℃。
15、本专利技术实施例中在低温状态下实现厄他培南钠的溶解，降低高温对于厄他培南钠的稳定性影响。
16、在一些可选的实施例中，所述厄他培南钠、甘露醇、保护剂、稳定剂的加入量按照质量份计之比为(40.5～45)：(30～32)：(1～1.5)：(2～6)。
17、在一些可选的实施例中，所述葡甲胺与精氨酸的质量份之比为(2.5：40～2.5：17)。
18、本专利技术实施例中，葡甲胺的量小于精氨酸的量，使葡甲胺与精氨酸组合获得复溶性能好的冻干粉剂，复溶不出现异物以及不溶性微粒，稳定时间长。部分精氨酸与柠檬酸钠复配，形成柠檬酸钠盐，增强单一的柠檬酸钠的功能，更加稳定，更不易吸湿，即提高制备过程的稳定性，也提高运输、存储的温度性，还使复溶后的溶液稳定性增强，可以达到30小时以上。
19、在一些可选的实施例中，步骤(4)中的吸附过滤采用介孔二氧化硅包覆fe3o4粒子的磁性材料，在所述磁性材料中混合加入有干冰。
20、已有制备方法中，在吸附过滤过程中多采用活性炭在高温下进行吸附杂质，但是首先高温环境就不利于活性成分的稳定性。另外，采用活性炭吸附后需要将活性炭滤除，而在滤除的过程中存在活性炭混入产品的风险。加入干冰可以利用干冰的升华作用带走产品中的水分，同时部分残留干冰在后续冻干过程中被冻结，而在升华干燥过程中挥发后会在结晶内部形成气体孔隙，进一步促进水分逸出速度，干燥充分，提高冻干效率。
21、本专利技术实施例中，采用磁性材料吸附杂质，代替现有制备过程中在高温下使用活性炭吸附，无需高温，避开活性成分降解的不稳定因素，并消除磁性材料混入产品的风险。
22、在一些可选的实施例中，所述无菌过滤采用0.22μm的无菌滤膜过滤。
23、在一些可选的实施例中，所述无菌滤膜为厚度在20μm～150μm的折叠滤膜。采用折叠滤膜可以提高过滤效率，提高滤膜对杂质物质的容纳量。
24、在一些可选的实施例中，所述无菌过滤为采用双层的0.22μm的囊式过滤器进行除菌过滤。
25、本专利技术实施例中，采用双层囊式过滤器，具有高流率、低溶出物的优点，不吸附提取物、蛋白质，对产品无污染，确保产品品质。
26、在一些可选的实施例中，所述冻干的过程包括：
27、预冻阶段：在-30℃维持2h，在-10℃下维持2h，再于-25℃维持2h；
28、升华干燥：在-15℃、压力为0.2mbar下维持6h；
29、解析干燥：在5℃、压力为0.2mbar下维持3h；然后在10℃、压力为0.12mbar下维持2.5h；最后在35℃、压力为0.1mbar下维持3h。...
【技术保护点】
1.一种厄他培南制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种厄他培南制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中将缓冲溶液加入到注射用水中后，调节温度至0℃～3℃。
3.根据权利要求1所述的一种厄他培南制剂的制备方法，其特征在于，所述厄他培南钠、甘露醇、保护剂、稳定剂的加入量按照质量份计之比为(40.5～45)：(30～32)：(1～1.5)：(2～6)。
4.根据权利要求1所述的一种厄他培南制剂的制备方法，其特征在于，所述葡甲胺与精氨酸的质量份之比为(2.5：40～2.5：17)。
5.根据权利要求1所述的一种厄他培南制剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)中的吸附过滤采用介孔二氧化硅包覆Fe3O4粒子的磁性材料，在所述磁性材料中混合加入有干冰。
6.根据权利要求1所述的一种厄他培南制剂的制备方法，其特征在于，所述无菌过滤采用0.22μm的无菌滤膜过滤。
7.根据权利要求6所述的一种厄他培南制剂的制备方法，其特征在于，所述无菌滤膜为厚度在20μm～150μm的折叠滤膜。
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9.根据权利要求1所述的一种厄他培南制剂的制备方法，其特征在于，所述冻干的过程包括：
10.根据权利要求1～9任一项所述的制备方法制备得到的厄他培南制剂。
...【技术特征摘要】
1.一种厄他培南制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种厄他培南制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中将缓冲溶液加入到注射用水中后，调节温度至0℃～3℃。
3.根据权利要求1所述的一种厄他培南制剂的制备方法，其特征在于，所述厄他培南钠、甘露醇、保护剂、稳定剂的加入量按照质量份计之比为(40.5～45)：(30～32)：(1～1.5)：(2～6)。
4.根据权利要求1所述的一种厄他培南制剂的制备方法，其特征在于，所述葡甲胺与精氨酸的质量份之比为(2.5：40～2.5：17)。
5.根据权利要求1所述的一种厄他培南制剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)中的吸附过滤采...
【专利技术属性】
技术研发人员：葛言，周逸杰，黄智龙，
申请(专利权)人：四川制药制剂有限公司，
类型：发明
国别省市：
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