抑制C-MYC/MAX/DNA复合物形成的化合物制造技术

本发明专利技术提供具有一定化学结构的新化合物或其药学上可接受的盐，其具有抑制c‑Myc/Max/DNA复合物形成的活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制C-MYC/MAX/DNA复合物形成的化合物
本专利技术涉及一类具有c-MyC/Max/DNA复合物形成抑制活性的新化合物。
技术介绍
c-myc是编码c-Myc癌蛋白的原癌基因，c-Myc癌蛋白调节细胞转化、生长和分化、细胞凋亡、细胞周期进展等。包括c-Myc在内的Myc家族蛋白与Max蛋白的基本/螺旋-环-螺旋/亮氨酸拉链(bHLHZip)结构域形成异二聚体，并且MyC/Max异二聚体与特定DNA序列(CACGTG，即E-box基序)结合。与Max蛋白的异二聚体形成和随后的异二聚体结合DNA是c-Myc靶基因的转录激活所需的步骤，并且在促进细胞增殖，恶性转化，细胞凋亡等中起重要作用(参见国际专利公开号WO2015/089180)。据报道，c-myc的异常表达与多种癌症有关，所述癌症包括肺癌，结肠直肠癌，结肠癌，直肠癌，乳腺癌，膀胱癌，白血病，髓细胞性白血病，淋巴瘤，小细胞肺癌，肺癌，宫颈癌，骨肉瘤，成胶质细胞瘤，黑素瘤等(参见Nature1983Nov10-16；306(5939):194-196；CancerRes1985Apr；45(4):1823-1827；和Mol.BioSyst.,2010,6:1503-1509)。此外，据报道c-myc表达在各种人类癌症中升高或失调，并且与肿瘤相关(Oncogene,1999,18(19),3004-16)。因此，已经进行了很多努力来开发通过调节c-myc表达的抗癌剂或抗肿瘤剂。然而，在相关药物的开发中，直接抑制c-Myc功能的物质的开发在技术上是不可行的，因此进行大多数尝试来间接调节c-Myc功能。然而，这种间接c-Myc抑制剂可能引起许多意想不到的副作用。特别是，由于c-Myc在调节体内细胞活性中起重要作用，当c-Myc抑制剂对c-Myc的选择性不高时，可能会出现严重的副作用。事实上，由于毒性问题，许多物质的开发已经停止。例如，最近报道JQ1通过间接调节c-Myc表达而对骨髓瘤治疗有用(参见Cell.2011,146(6):904-917和Blood.2012,120(14):2843-2852)，但由于其严重的副作用，JQ1的开发已经停止。具体地，负责结合Myc和Max的基序是通常在一般蛋白质结构中发现的亮氨酸拉链基序。因此，与亮氨酸拉链基序结合的某些蛋白质抑制MyC/Max异二聚体形成，但具有低选择性。换句话说，当搜索候选物质时，应选择与MyC/Max异二聚体中存在的独特基序结合的物质，并且应该确认其选择性，或者可能引起副作用。例如，某些c-Myc抑制剂表现出低选择性，抑制具有相似结构的c-Jun/Fos转录因子的活性。因此，重要的是开发能够选择性地作用于MyC/Max异二聚体的抑制剂。此外，抑制c-MyC/Max二聚体与DNA之间的复合物形成的靶向物质可具有比抑制c-MyC/Max二聚体形成的靶向物质更高的选择性。因此，需要开发能够直接抑制c-Myc作用的抑制剂。具体地，需要开发对c-Myc具有高选择性并且能够抑制c-Myc活性的抑制剂，从而减少副作用。
技术实现思路
【技术问题】因此，鉴于上述问题作出了本公开内容，并且本公开内容的目的是提供对c-MyC/Max/DNA复合物形成具有抑制活性的新化合物。【技术方案】根据本专利技术，通过提供具有对应于下式1a或1b的结构的化合物或其药学上可接受的盐，可以实现上述和其他目的：在式1中，R1a至R1d各自独立地为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷酰基，C3-7环烷基，芳基，杂环基或杂芳基，其中R1a至R1d可各自独立地未取代或一个或多个氢可任选被取代；R2是氢，C1-6烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10链烯基羧基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6氰基烷基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷酰基，C3-7环烷基，(C1-6)烷基(C3-7)环烷基，芳基，(C1-6)烷基芳基，(C1-6)卤代烷基芳基，(C2-6)链烯基酰胺基(C1-6)烷基烷氧基，杂环，(C1-6)烷基杂环，杂芳基或(C1-6)烷基杂芳基，其中R2可以是未取代的或任选取代的；R3为C1-4烷基，异烷基，环烷基，苯基或C1-4卤代烷基；n是0到2的整数；和Y是氢，烷基，卤代烷基，-C(O)烷基，-C(O)芳基，磺酰基烷基，磺酰基芳基，芳基或烷基芳基，其中烷基具有1-10个碳原子，优选1到4个碳原子，以及芳基可以是未取代的，或者一个或多个氢可以任选被取代。在一实施方案中，本公开内容提供了对应于下面的式2a或2b的化合物或其药学上可接受的盐：在式2中，R1a至R1d，R3，n和Y如式1中所定义；m是0至4的整数；和R6为苯基，噁唑，吡唑，吡咯，咪唑，噻唑，噻吩，吡啶，嘧啶，呋喃，吲哚，苯并吡唑，苯并噻唑，苯并噁唑，异噁唑，苯并咪唑，1,2,5-噁二唑，吡咯并[2,3-b]吡啶或苯并噻吩，其可以是未取代的，或可以任选地被氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素中的一种或多种取代，或者可以任选地被氢、苯基噁唑、吡唑、吡咯、咪唑、噻唑、噻吩、吡啶、嘧啶、呋喃、吲哚、苯并吡唑、苯并噻唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并咪唑或苯并噻吩中的一种或多种取代，或者可以被未取代的苯基取代。在一实施方案中，本公开内容提供了对应于下面的式3a或3b的化合物或其药学上可接受的盐：在式3中，R1a至R1d，R3和n如式1中所定义；R4a和R4b各自独立地为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基或C1-4烷基，其中一个或多个氢被除卤素以外的取代基取代；Ar是苯基、杂芳基或者二杂芳基(biheteroaryl)，所述杂芳基是5-6元的并且具有独立地选自N、S或O的杂原子，所述二杂芳基是8-12元的并且具有独立地选自N、S或O的杂原子，其中Ar可以是未取代的或可以任选地被一个或多个以下的基团取代：卤素，C1-6烷基，C1-6烷硫基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷硫基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，COOH，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基，C1-6烷酰基，SF5，S(O)CF3，SCF3，NHC(＝O)CH3，C(＝O)NHCH3，NHSO2CH3，C3-7环烷基，芳基，苯甲酰基，杂环，杂芳基，苯基，噁唑，吡唑，吡咯，咪唑，噻唑，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有对应于下式1a或1b的结构的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.29 KR 10-2016-0097429;2017.07.24 KR 10-2011.具有对应于下式1a或1b的结构的化合物或其药学上可接受的盐：在式1中，R1a至R1d各自独立地为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷酰基，C3-7环烷基，芳基，杂环或杂芳基，其中R1a至R1d各自独立地未取代或任选被取代；R2是氢，C1-6烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10链烯基羧基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6氰基烷基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷酰基，C3-7环烷基，(C1-6)烷基(C3-7)环烷基，芳基，(C1-6)烷基芳基，(C1-6)卤代烷基芳基，(C2-6)链烯基酰胺基(C1-6)烷基烷氧基，杂环，(C1-6)烷基杂环，杂芳基或(C1-6)烷基杂芳基，其中R2是未取代的或任选取代的；R3为C1-4烷基，异烷基，环烷基，苯基或C1-4卤代烷基；n是0到2的整数；和Y是氢，烷基，卤代烷基，-C(O)烷基，-C(O)芳基，磺酰基烷基，磺酰基芳基，芳基或烷基芳基，其中烷基具有1-10个碳原子，优选1到4个碳原子，以及芳基未被取代或任选被取代。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有对应于式2a或2b的结构：在式2中，R1a至R1d，R3，n和Y如式1中所定义；m是0至4的整数；和R6为苯基、噁唑、吡唑、吡咯、咪唑、噻唑、噻吩、吡啶、嘧啶、呋喃、吲哚、苯并吡唑、苯并噻唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并咪唑、1,2,5-噁二唑、吡咯并[2,3-b]吡啶或苯并噻吩，其是未取代的，或任选被氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或卤素中的一种或多种取代，或任选被氢、苯基、噁唑、吡唑、吡咯、咪唑、噻唑、噻吩、吡啶、嘧啶、呋喃、吲哚、苯并吡唑、苯并噻唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并咪唑或苯并噻吩中的一种或多种取代，或被未取代的苯基取代。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1a至R1d中的任何一个或多个是卤素，R3是C1-4烷基、异烷基、环烷基、苯基或C1-4卤代烷基，以及m是1或2。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有对应于式3a或3b的结构：在式3中，R1a至R1d，R3和n如式1中所定义；R4a和R4b各自独立地为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基或C1-4烷基，其中一个或多个氢被除卤素以外的取代基取代；Ar是苯基、杂芳基或二杂芳基，所述杂芳基是5-6元的并且具有独立地选自N、S或O的杂原子，所述二杂芳基是8-12元的并且具有独立地选自N、S或O的杂原子，其中Ar可以是未取代的或可以任选地被一个或多个以下的基团取代：卤素，C1-6烷基，C1-6烷硫基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷硫基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C2-10链烯基，C2-10卤代链烯基，C2-10链炔基，C2-10卤代链炔基，羟基，COOH，硝基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基，(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基，C1-6烷酰基，SF5，S(O)CF3，SCF3，NHC(＝O)CH3，C(＝O)NHCH3，NHSO2CH3，C3-7环烷基，芳基，苯甲酰基，杂环，杂芳基，苯基，噁唑，吡唑，吡咯，咪唑，噻唑，噻吩，吡啶，嘧啶，呋喃，吲哚，苯并吡唑，苯并噻唑，苯并噁唑，异噁唑，苯并咪唑或苯并噻吩，其中Ar的取代基可以是未取代的或可以任选地被CF3、卤素、(C1-3)烷基、(C1-3)卤代烷基、氢、COOH、硝基、氰基、氨基、二(C1-3烷基)氨基、NHC(＝O)CH3或C(＝O)NHCH3中的一种或多种取代。5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1a至R1d中的任何一个或多个是卤素，R3是C1-4烷基，异烷基，环烷基，苯基或C1-4卤代烷基，以及R4a和R4b是C1-4烷基、卤素或C1-4环烷基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物包含：3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(甲基硫基)喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-2-(苄基硫基)-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-2-(苄基亚磺酰基)-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-8-溴-5-氯-1-甲基-2-(甲基硫基)喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-5,8-二氯-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-6-氟-1-甲基-2-(甲基硫基)喹啉-4(1H)-酮,1-(6-氟-4-羟基-2-(甲基硫基)喹啉-3-基)乙烷-1-酮,3-乙酰基-8-溴-1-(4-溴苯甲酰基)-5-氯-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-氯苄基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-氯苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(苯基硫基)喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(苯基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((2-甲氧基苯基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((2-甲氧基苯基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-8-溴-2-((4-溴苯基)硫基)-5-氯喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-8-溴-2-((4-溴苯基)亚磺酰基)-5-氯喹啉-4(1H)-酮,1,1'-(8-溴-5-氯-2-(甲基硫基)-4-氧代喹啉-1,3(4H)-二基)二(乙烷-1-酮),1,1'-(8-溴-5-氯-2-(甲基亚磺酰基)-4-氧代喹啉-1,3(4H)-二基)二(乙烷-1-酮),3-乙酰基-2-(苄基亚磺酰基)-8-溴-1-(4-溴苯甲酰基)-5-氯喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-8-溴-1-(4-溴苯甲酰基)-5-氯-2-(甲基磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-8-溴-5-氯-1-(3-氯-4-氟苄基)-2-(甲基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-2-(苄基硫基)-8-溴-1-(4-溴苯甲酰基)-5-氯喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(异丙基硫基)喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(异丙基亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((1-苯基乙基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,3-(((3-乙酰基-8-溴-5-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)硫基)甲基)苯甲腈,3-(((3-乙酰基-8-溴-5-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)亚磺酰基)甲基)苯甲腈,3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((2,4-二氟苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3-氯-4-氟苄基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((3-氯-4-氟苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-硝基苄基)硫基)喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-((4-硝基苄基)亚磺酰基)喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-2-(苄基磺酰基)-8-溴-5-氯喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-8-溴-5-氯-1-(甲基磺酰基)-2-(甲基硫基)喹啉-4(1H)-酮,3-乙酰基-8-溴-5-氯-2-(甲基亚磺酰基)-1-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑炅采，林奂廷，朴星俊，徐毫卿，安京玉，李相辰，李银淑，
申请(专利权)人：国立癌症中心，韩国化学研究院，
类型：发明
国别省市：韩国,KR