一种对5-HT具有双重作用的化合物及其在治疗抑郁症中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种对5‑HT具有双重作用的化合物及其在治疗抑郁症中的应用，

【技术实现步骤摘要】
一种对5-HT具有双重作用的化合物及其在治疗抑郁症中的应用
本专利技术属于化学医药领域，涉及一种对5-HT具有双重作用的化合物及其在治疗抑郁症中的应用。
技术介绍
抑郁症(depressivedisorder)是高致病率、高致残率和高自杀率的精神心理障碍，目前已经成为严重的社会和公共卫生问题。临床上常用的抗抑郁药如5-羟色胺再摄取抑制剂(Selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs)类抗抑郁药物氟西汀等一线药物普遍存在有效率不高、起效缓慢、性功能障碍、导致自杀倾向等诸多缺陷。近年来，5-羟色胺1A受体部分激动和选择性的5-羟色胺再摄取抑制双重作用的抗抑郁药(serotoninpartialagonistandreuptakeinhibitors，SPARIs)，因其具更强疗效和快速起效等潜在特点，以及不良反应(包括性功能障碍和体重增加等)发生率极低的优势，已成为新型抗抑郁药物研究的热点方向。本专利技术的化合物可以有效地抑制5-HT再摄取并对5-HT1A受体有激动作用，本专利技术的化合物可以作为治疗人类中枢神经系统(CNS)功能障碍比如抑郁症、焦虑症的药物。
技术实现思路
本专利技术公开了一种化合物式Ⅰ，其结构为：其中：R1、R2、R3、R4各自独立的选自H、F或OH。本专利技术还涉及所述化合物式Ⅰ的药学上可接受的盐或溶剂化物。进一步地，一些优选的方案中所述化合物式Ⅰ为本专利技术的另一目的公开了所述的化合物式Ⅰ的合成路线为：具体合成方法为：1)在低温条件下，以DMF为溶剂，将硝基苯和合适的无机碱在低温下搅拌，将溶于DMF中的碘滴加到反应中，反应完全后经后续处理，即可得浅黄色固体1-碘-3-硝基苯；2)以DMF为溶剂，将上一步得到的1-碘-3-硝基苯和1,1-二苯基乙烯、N,N-二异丙基乙胺、三邻甲苯基磷和钯催化剂放在反应瓶中，在氮气保护下加热至100℃反应12小时至反应完全，经后续处理即可得(E)-1-硝基-3-(2,2-二苯基-乙烯基)苯；3)将乙醇、水和氯化铵搅拌溶解后然后加入上一步得到的(E)-1-硝基-3-(2,2-二苯基-乙烯基)苯，然后加入铁粉，加热使其反应完全，经后续处理得浅黄色固体(E)-3-(2,2-二苯基-乙烯基)苯胺；4)①将亚硝酸钠在水中搅拌溶解后，冷却至0℃，将前面得到的(E)-3-(2,2-二苯基-乙烯基)苯胺溶于冰醋酸，然后滴加到反应瓶中搅拌1小时；②在0℃下滴加HCl溶液；③在0℃下搅拌加入二氯甲烷，将碘化钾和碘溶于水中后于0℃下滴加到体系中，同温搅拌2小时至反应完全，经后续处理后得(E)-1-碘-3-(2,2-二苯基-乙烯基)苯；5)将前面得到的(E)-1-碘-3-(2,2-二苯基-乙烯基)苯溶于合适的极性溶剂中，在氮气保护下，加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、碳酸铯、二氯甲烷和相对应的硫醇，然后加热至80℃，反应16小时至反应完全，经后续处理后得到最终产品。进一步地，所述步骤1)中的无机碱可以是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯等，优选碳酸钾。进一步地，所述步骤2)中钯催化剂可以是PdCl2，Pd(OAc)2，Pd(dppf)Cl2优选氯化钯。进一步地，所述步骤5)中极性溶剂可以是DMF、N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺等，优选DMF。本专利技术的另一目的公开了所述化合物式Ⅰ及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物作为5-HT再摄取抑制剂和/或5-HT1A受体激动剂的应用。本专利技术的另一目的公开了所述化合物式Ⅰ及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物在制备中枢神经系统功能障碍性疾病的药物中的应用。本专利技术提供的所述化合物和药物组合物可用于制备用于预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经系统功能障碍的药品，也可以用于制备用于抑制5-HT再摄取和/或激动5-HT1A受体的药品。具体而言，本专利技术的组合物中化合物的量可以有效地可探测地选择性地抑制5-HT再摄取并对5-HT1A受体有激动作用，本专利技术的化合物可以作为治疗人类中枢神经系统(CNS)功能障碍比如抑郁症、焦虑症的药物。本专利技术的化合物可以应用于，但绝不限于，使用本专利技术的化合物或组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经系统功能障碍性疾病。所述的响应于5-HT受体调控的人类的中枢神经系统功能障碍性疾病，进一步包括但并不限于，抑郁症，焦虑症，躁狂症，精神分裂症，睡眠障碍，双相障碍，强迫观念与行为障碍，惊恐障碍，创伤后应激障碍，运动障碍，性功能障碍，肌肉骨骼疼痛障碍，认知障碍，记忆障碍，帕金森氏病，亨廷顿氏病，恐怖症，物质滥用或成瘾，药物成瘾戒断症状和经前期紧张综合症等。本专利技术所述的药学上可接受的盐是指本专利技术化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐；有机酸盐，如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐；或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过与适当的碱反应得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。可以形成盐的碱金属或碱土金属包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本专利技术所述的溶剂化物是指一个或多个溶剂分子与本专利技术的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。具体的实施方案实施例1：(E)-2-((3-(2,2-二苯基-乙烯基)苯基)硫基)喹啉的合成1-1、1-碘-3-硝基苯的合成：在500mL反应瓶中加入70mL的DMF，然后加入硝基苯(22.5g，0.183mol)和碳酸钾(25.2g，0.182mol)，在10℃以下冰浴冷却，搅拌后，将碘(41.6g，0.164mol)溶于30mLDMF后滴加到反应体系中，滴加时间为1小时，将反应混合物在25℃下搅拌16小时至反应完全，加入硫代硫酸钠(22.3g，0.141mol)和碳酸钾(0.150g)的水溶液(150mL)，同时维持内温30℃以下，搅拌30分钟，搅拌下加入水200mL，固体析出，抽滤，滤饼用水洗，60℃真空干燥12小时，得浅黄色固体1-碘-3-硝基苯，43.84g，收率96.2％。1H-NMR(400MHz,CDCl本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物式Ⅰ，其结构为

【技术特征摘要】
1.一种化合物式Ⅰ，其结构为其中：R1、R2、R3、R4各自独立的选自H、F或OH。2.如权利要求1所述的化合物式Ⅰ的药学上可接受的盐或溶剂化物。3.如权利要求1所述的化合物式Ⅰ，其特征是，选自以下化合物：4.如权利要求1所述的化合物式Ⅰ的合成路线为：5.如权利要求1或2所述的化合物式Ⅰ作为5-HT再摄取抑制剂和/或5-HT1A受体激动剂的应用。6.如权利要求1或2所述的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝惠敏，
申请(专利权)人：郝惠敏，
类型：发明
国别省市：山东,37