一类含有苯硒基团的选择性雌激素受体调节剂类化合物及其在抗乳腺癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一类含有苯硒基团的选择性雌激素受体调节剂类化合物及其在抗乳腺癌药物中的应用。以3‑(4‑羟基苯基)‑4‑(4‑苯硒基)苯基‑呋喃和乙烯苯磺酸衍生物为原料，无需催化剂，在90℃反应8小时，一步制备得到含有苯硒基团的选择性雌激素受体调节剂，这种选择性雌激素受体调节剂与现有的抗乳腺癌药物他莫昔芬的作用方式有不同之处，此类化合物可以有效抑制乳腺癌细胞MCF‑7的生长，显示了此类化合物在乳腺癌治疗中的应用前景。

A Class of Selective Estrogen Receptor Regulators Containing Phenylselenium Groups and Their Application in Anti-Breast Cancer Drugs

The invention discloses a class of selective estrogen receptor regulators containing benzene and selenium groups and their application in anti-breast cancer drugs. Selective estrogen receptor regulators containing phenylselenium groups were synthesized from 3 (4 hydroxyphenyl)4 (4 phenylselenic) phenyl furan and vinylbenzene sulfonic acid derivatives by one step reaction at 90 C for 8 hours without catalyst. This selective estrogen receptor regulator differs from the existing anti-breast cancer drug tamoxifen in the way of action. It can effectively inhibit the growth of breast cancer cell line MCF_7, which shows the application prospects of these compounds in the treatment of breast cancer.

【技术实现步骤摘要】
一类含有苯硒基团的选择性雌激素受体调节剂类化合物及其在抗乳腺癌药物中的应用
本专利技术属于选择性雌激素受体调节剂类化合物的领域，具体涉及一类含有苯硒基团的选择性雌激素受体调节剂类化合物及其在抗乳腺癌药物中的应用。
技术介绍
乳腺癌(Breastcancer)是起源于乳腺组织、最常见的是乳腺导管或乳小叶的一种癌症，在世界范围内，乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一，发病率位居女性恶性肿瘤的首位，严重危害妇女的身心健康。目前在临床上主要是采用激素替代治疗法，即对存在雌激素缺乏的绝经后妇女补充雌激素及孕激素，以缓解其绝经期症状的治疗。常用的治疗药物大多是以ER为靶点，但长期使用选择性雌激素受体调节剂(SERMs)类药物，如他莫昔芬会产生耐药性、增加患子宫内膜癌的风险等副作用。雌激素受体(Estrogenreceptor,ER)属于核受体超家族成员，为一种配体依赖转录因子。已知的雌激素受体有α和β两种亚型。ERα和ERβ在人体中有着不同的器官和组织分布模式。ERα主要是促进细胞的增殖，因此ERα被认为是治疗乳腺癌的重要靶点。硒，是人体必不可少的一种微量元素，具有广泛的生理作用，如抗炎、抗氧化、神经保护等。其在抗肿瘤方面起着重要作用，可以诱导细胞凋亡，促进淋巴细胞生成，调节机体免疫功能等。含硒抗癌药物乙烷硒林现已进入临床实验阶段。2005年专利技术人课题组设计并合成出了一类基于氧桥双庚烯类结构的化合物(式1所示)，该分子具有特殊三维结构，可以更好地与雌激素受体上的结合位点作用，并能有效地阻断雌二醇与雌激素受体结合，抑制癌细胞的增殖，同时也有一定的抗炎作用。但是目前乳腺癌药物临床治疗中的耐药性问题比较突出，因此，寻找活性更好、安全性更高的抗肿瘤化合物迫在眉睫。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一类含有苯硒基团的选择性雌激素受体调节剂类化合物，考虑到含硒化合物在肿瘤防治中的重要作用，本专利技术在ER配体最新研究进展和本课题组前期工作基础上，将苯硒基团引入到上述式1的氧桥双环庚烯类SERMs(OBHS)分子结构中，使二者“有机”结合为一个分子，获得具有更好的抗癌活性的抗乳腺癌药物。本专利技术的另一目的是提供含有苯硒基团的选择性雌激素受体调节剂类化合物的合成方法，以3-(4-羟基苯基)-4-(4-苯硒基)苯基-呋喃和乙烯苯磺酸衍生物为原料，无需催化剂，在90℃反应8小时，一步制备得到含有苯硒基团的选择性雌激素受体调节剂。本专利技术的再一目的是提供上述含有苯硒基团的选择性雌激素受体调节剂类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：第一方面，提供一类含有苯硒基团的选择性雌激素受体调节剂类化合物及其药学上可接受的盐，具有以下式I或通式II所示的结构：其中，R为4-OCH3、4-CH3、4-Cl、4-OH、4-CF3、4-Br、3-OCH3、3-CH3、3-Cl、3-OH、3-CF3、3-Br、优选地，所述含有苯硒基团的选择性雌激素受体调节剂类化合物是：5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-3-磺酸-(4-甲氧基苯基)酯(13a)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-甲氧基苯基)酯(13b)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-3-磺酸-(4-氯苯基)酯(13c)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-氯苯基)酯(13d)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-3-磺酸-(4-溴苯基)酯(13e)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-溴苯基)酯(13f)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-3-磺酸-(4-甲基苯基)酯(13g)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-甲基苯基)酯(13h)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-3-磺酸-(4-羟基苯基)酯(13i)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-3-磺酸-(4-三氟甲基苯基)酯(13j)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-三氟甲基苯基)酯(13k)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-甲氧基苯基)酯(13l)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-甲基苯基)酯(13m)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-甲氧基苯基)酯(13n)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-氯苯基)酯(13o)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-3-磺酸-(3-羟基苯基)酯(13p)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-溴苯基)酯(13q)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-3-磺酸-(1-萘酚基)酯(13r)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(1-萘酚基)酯(13s)；5,6-二(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-苯硒基苯基)酯(22a)；5,6-二(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-苯硒基苯基)酯(22b)；或上述化合物的药学上可接受的盐。第二方面，提供一种上述含有苯硒基团的选择性雌激素受体调节剂类化合物的制备方法，具体操作步骤为：(1)3-(4-羟基苯基)-4-(4-苯硒基苯基)呋喃化合物10的合成：反应试剂及条件:(a)NBS,p-TsOH,CHCl3,rt,12h；(b)Et3N,CH3CN,rt,12h；(c)NaH,DMSO,rt,3h；(d)BBr3,CH2Cl2,0℃,10h；(e)DIBAl-H,THF,-78℃,12h.(f)Bis(pinacolato)diboron,Pd(dppf)Cl2,DMSO,rt,12h；(g)NaIO4,NH4Cl,Actone:H2O＝1:1,0℃tort,12h；(h)PhSeSePh,CuI,O2,DMSO,100℃,28h.a、对甲氧基溴代苯乙酮化合物2的合成称取1equiv对甲氧基苯乙酮1、0.2equiv对甲苯磺酸和1.2equivN-溴代琥珀酰亚胺(NBS)于150mL的圆底烧瓶中，加入50mL的氯仿，室温反应12h后，TLC监测反应完全，加水淬灭，3×20mL二氯甲烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类含有苯硒基团的选择性雌激素受体调节剂类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有以下式I或通式II所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一类含有苯硒基团的选择性雌激素受体调节剂类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有以下式I或通式II所示的结构：其中，R为4-OCH3、4-CH3、4-Cl、4-OH、4-CF3、4-Br、3-OCH3、3-CH3、3-Cl、3-OH、3-CF3、3-Br、2.根据权利要求1所述的含有苯硒基团的选择性雌激素受体调节剂类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具体为：5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-3-磺酸-(4-甲氧基苯基)酯(13a)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-甲氧基苯基)酯(13b)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-3-磺酸-(4-氯苯基)酯(13c)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-氯苯基)酯(13d)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-3-磺酸-(4-溴苯基)酯(13e)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-溴苯基)酯(13f)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-3-磺酸-(4-甲基苯基)酯(13g)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-甲基苯基)酯(13h)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-3-磺酸-(4-羟基苯基)酯(13i)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-3-磺酸-(4-三氟甲基苯基)酯(13j)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-三氟甲基苯基)酯(13k)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-甲氧基苯基)酯(13l)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-甲基苯基)酯(13m)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-甲氧基苯基)酯(13n)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-氯苯基)酯(13o)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-3-磺酸-(3-羟基苯基)酯(13p)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-溴苯基)酯(13q)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-3-磺酸-(1-萘酚基)酯(13r)；5-(4-羟基苯基)-6-(4-苯硒基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(1-萘酚基)酯(13s)；5,6-二(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-苯硒基苯基)酯(22a)；5,6-二(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-苯硒基苯基)酯(22b)；或上述化合物的药学上可接受的盐。3.一种权利要求1或2所述的含有苯硒基团的选择性雌激素受体调节剂类化合物的制备方法，具体操作步骤为：(1)3-(4-羟基苯基)-4-(4-苯硒基苯基)呋喃化合物10的合成：反应试剂及条件:(a)NBS,p-TsOH,CHCl3,rt,12h；(b)Et3N,CH3CN,rt,12h；(c)NaH,DMSO,rt,3h；(d)BBr3,CH2Cl2,0℃,10h；(e)DIBAl-H,THF,-78℃,12h.(f)Bis(pinacolato)diboron,Pd(dppf)Cl2,DMSO,rt,12h；(g)NaIO4,NH4Cl,Actone:H2O＝1:1,0℃tort,12h；(h)PhSeSePh,CuI,O2,DMSO,100℃,28h.a、对甲氧基溴代苯乙酮化合物2的合成称取1equiv对甲氧基苯乙酮1、0.2equiv对甲苯磺酸和1.2equivN-溴代琥珀酰亚胺(NBS)于150mL的圆底烧瓶中，加入50mL的氯仿，室温反应12h后，TLC监测反应完全，加水淬灭，3×20mL二氯甲烷萃取，有机层无水硫酸钠干燥，减压脱溶，经过硅胶柱纯化，得到黄色固体对甲氧基溴代苯乙酮化合物2；b、2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基乙基-2-(4-溴苯基)乙酸酯化合物4的合成称取1equiv化合物2和1equiv对溴苯乙酸3于50mL的圆底烧瓶中，加入25mL的无水乙腈，缓慢滴加1equiv无水三乙胺后，室温继续反应8h后，TLC监测反应完全，反应结束之后加水淬灭，3×15mL乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，经柱层析纯化后得黄色粉末状固体化合物4；c、3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮化合物5的合成将50mL的两口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热，无水无氧操作，在氩气保护下，称取1equiv化合物4加入瓶中，加入10mL的无水二甲基亚砜，缓慢加入2equiv60％NaH，25℃反应3h后，TLC监测反应完全，加入5mL2N盐酸淬灭反应，用3×15mL乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9:1)得黄色固体化合物5；d、3-(4-溴苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃-2-酮化合物6的合成将100mL的单口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热，无水无氧操作，在氩气保护下，称取1equiv化合物5于其中，加入20mL无水二氯甲烷,冰浴下加入3equivBBr3反应12h后，加入20mL水淬灭反应，用3×15mL乙酸乙酯萃取，15mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝7:3)得到白色固体化合物6；e、3-(4-溴苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃化合物7的合成将100mL的单口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热，无水无氧操作，在氩气保护下，称取1equiv化合物6于其中，-78℃下加入4equiv二异丁基氢化铝(DIBAl-H)反应12h后，加入4％硫酸淬灭反应，用3×25mL乙酸乙酯萃取，30mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)得到白色粉末状固体化合物7；f、3-(4-硼酸酯苯基)-4-(4-羟基苯基)-呋喃8的合成将100mL的单口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热，无水无氧操作，在氩气保护下，称取1equiv化合物7，1.1equiv双联硼酸酯,...

【专利技术属性】
技术研发人员：周海兵，吴叔文，蓝柯，肖愿，胡志烨，宁文涛，董春娥，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42