艾拉莫德中间体及其合成方法技术

本发明专利技术属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种艾拉莫德关键中间体及其合成方法。其中本合成方法包括：将4‑甲氧基‑2硝基苯酚经过还原、Ullmann反应、甲磺酰化最终得到5‑甲氧基‑2苯氧基‑苯磺酰胺。该合成方法的工艺操作简单、环境友好、反应条件温和，最终产品纯度高达99.6%，产率高达93.93%，非常适合工业化生产。

Elamode intermediates and their synthesis methods

The invention belongs to the technical field of chemical drug synthesis, in particular to a key intermediate of Elamode and its synthesis method. The synthesis method includes: 4 methoxy 2 nitrophenol is reduced, Ullmann reaction and methyl sulfonylation to obtain 5 methoxy 2 phenoxy benzenesulfonamide. The process is simple, environmentally friendly and the reaction conditions are mild. The final product purity is 99.6% and the yield is 93.93%. It is very suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
艾拉莫德中间体及其合成方法
本专利技术涉及化学药物合成
，具体涉及一种艾拉莫德关键中间体及其合成方法。
技术介绍
艾拉莫德(Iguratimod，T614)是非留体抗炎药(NSAIDs)，化学名为3-甲酰胺基-7-甲磺酰胺基6-苯氧基-4H-1-苯并毗喃-4-酮，是由日本富山与卫材制药公司联合研制开发的一种新型的缓解病情药(DMARDs)，用于治疗风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(0A)治疗。与以往的DMARDs相比，其显效迅速，疗效与高效的抗风湿药(SAP、MTX)等同，但毒性低。5-甲氧基-2苯氧基-苯磺酰胺是艾拉莫德合成工艺的一个关键中间体。现有技术以4-氯-3-硝基苯甲醚为原料，经过醚化，硝基还原，甲磺酰化得到所需中间体(5-甲氧基-2苯氧基-苯磺酰胺)，该方法使用4-氯-3-硝基苯甲醚为原料，反应步骤过长，最终产品纯度和产率（79%）不高，综合成本过高，不利于工业化生产。为了克服现有技术的原料昂贵、纯度不高、产率偏低的不足，本申请提出了以4-甲氧基-2硝基苯酚为原料合成艾拉莫德关键中间体（5-甲氧基-2苯氧基-苯磺酰胺）的新路线，原料价格合适且供应充足，最终产品纯度和产率高，有较好的工业前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种艾拉莫德关键中间体及其合成方法。为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种艾拉莫德关键中间体的合成方法，包括：还原，即利用4-甲氧基-2硝基苯酚制备2-氨基-4-甲氧基苯酚；Ullmann反应，即通过2-氨基-4-甲氧基苯酚制备3-氨基-4-苯氧基-苯甲醚；以及甲磺酰化，即通过3-氨基-4-苯氧基-苯甲醚制备5-甲氧基-2苯氧基-苯磺酰胺。进一步，所述还原包括：将4-甲氧基-2硝基苯酚与溶剂、盐酸混合反应；向反应液中添加铁粉；以及待反应结束后，加入碳酸钠饱和溶液调节PH，得到所述2-氨基-4-甲氧基苯酚。进一步，所述4-甲氧基-2硝基苯酚与铁粉的摩尔比值为1：2.5-3.5。进一步，所述溶剂为甲醇、乙醇中的一种或几种。进一步，所述Ullmann反应包括：将氢氧化钾加入所述2-氨基-4-甲氧基苯酚中，进行反应；向反应产物中依次加入铜粉、溴苯，并加热；冷却并倒入水和乙醚；以及蒸馏，得到所述3-氨基-4-苯氧基-苯甲醚。进一步，所述2-氨基-4-甲氧基苯酚、氢氧化钾、溴苯、铜粉的摩尔比值依次为1：1.2-1.5：1-1.2：0.01-0.03。进一步，所述甲磺酰化包括：将所述3-氨基-4-苯氧基-苯甲醚溶解在无水吡啶中，并降温至0-5℃；滴加甲基磺酰氯进行反应；萃取反应液；洗涤、干燥，并浓缩至油状；以及将所述油状物倒入乙醇中，结晶得到所述5-甲氧基-2苯氧基-苯磺酰胺。进一步，所述3-氨基-4-苯氧基-苯甲醚与甲基磺酰氯的摩尔比值为1：1-1.2。进一步，所述反应液适于在萃取之前加入展开剂；所述展开剂包括：EA和PE；以及二者的体积比为1：3。又一方面，本专利技术还提供了一种艾拉莫德关键中间体，所述艾拉莫德关键中间体适于通过如前所述的合成方法制备。本专利技术的有益效果是，本专利技术的合成方法以4-甲氧基-2硝基苯酚为原料制备艾拉莫德关键中间体（5-甲氧基-2苯氧基-苯磺酰胺），简化了反应步骤，解决了现有技术中以4-氯-3-硝基苯甲醚为原料的昂贵成本、纯度不高和产率偏低等问题，具有成本低、产率高、纯度高等优点，适合大规模工业化生产。附图说明下面结合附图和实施例对本专利技术进一步说明。图1是本专利技术的合成方法的工艺流程图；图2是实施例3的5-甲氧基-2苯氧基-苯磺酰胺液相图谱；图3是实施例4的5-甲氧基-2苯氧基-苯磺酰胺液相图谱；图4是实施例5的5-甲氧基-2苯氧基-苯磺酰胺液相图谱。具体实施方式现在结合附图对本专利技术作进一步详细的说明。这些附图均为简化的示意图，仅以示意方式说明本专利技术的基本结构，因此其仅显示与本专利技术有关的构成。实施例1如图1所示，本实施例1提供了一种艾拉莫德关键中间体的合成方法，包括：步骤S1，还原，即利用4-甲氧基-2硝基苯酚制备2-氨基-4-甲氧基苯酚；步骤S2，Ullmann反应，即通过2-氨基-4-甲氧基苯酚制备3-氨基-4-苯氧基-苯甲醚；以及步骤S3，甲磺酰化，即通过3-氨基-4-苯氧基-苯甲醚制备5-甲氧基-2苯氧基-苯磺酰胺。作为还原的一种可选的实施方式。所述还原的方式包括：将4-甲氧基-2硝基苯酚溶解在70%乙醇和4NHCl的混合溶液中，反应液升温至65-75℃；然后20min内分三批均匀添加铁粉到反应液中；快速搅拌反应，中控至无原料；在反应结束后，加入碳酸钠饱和溶液调PH=8-9，得到2-氨基-4-甲氧基苯酚。可选的，所述4-甲氧基-2硝基苯酚与铁粉的摩尔比值为1：2.5-3.5。可选的，所述溶剂为甲醇、乙醇中的一种或几种。作为Ullmann反应的一种可选的实施方式。所述Ullmann反应包括：将粉末状的氢氧化钾加入2-氨基-4-甲氧基苯酚中搅拌，150-160℃下加热2.5-3.5小时，反应1小时，然后将反应产物中的溶剂蒸干，得到无溶剂产物（即干盐）；向干盐中依次加入铜粉、溴苯，160-180℃下搅拌至变色，升温至190-200℃，加热1.5-2小时。冷却后，倒入水和乙醚，蒸馏得到3-氨基-4-苯氧基-苯甲醚。可选的，所述2-氨基-4-甲氧基苯酚、氢氧化钾、溴苯、铜粉的摩尔比值依次为1：1.2-1.5：1-1.2：0.01-0.03。作为甲磺酰化的一种可选的实施方式。所述甲磺酰化的方式包括：将3-氨基-4-苯氧基-苯甲醚溶解在无水吡啶中，溶液降温到0-5℃，滴加甲基磺酰氯。滴加完毕，室温25-30℃下搅拌反应，加入展开剂（体积比EA:PE＝1：3），中控至无原料，反应时间约1-1.5h。反应结束，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相；然后用2NHCl洗至水层PH＜7，再用水洗涤两次，然后用无水硫酸镁干燥；最后浓缩至油状，倒入乙醇中，结晶得到5-甲氧基-2苯氧基-苯磺酰胺。其中，EA为乙酸乙酯，PE为石油醚。可选的，所述3-氨基-4-苯氧基-苯甲醚与甲基磺酰氯的摩尔比值为1：1-1.2。本实施例1的合成方法以4-甲氧基-2硝基苯酚为原料制备艾拉莫德关键中间体5-甲氧基-2苯氧基-苯磺酰胺，简化了反应步骤，解决了现有技术中以4-氯-3-硝基苯甲醚为原料的昂贵成本、纯度不高和产率偏低等问题，具有成本低、产率高、纯度高等优点，适合大规模工业化生产。实施例2在实施例1的基础上，本实施例2提供了一种艾拉莫德关键中间体，所述艾拉莫德关键中间体适于通过如前所述的合成方法制备。关于艾拉莫德关键中间体的组成含量及具体实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。实施例3（1）将的169g4-甲氧基-2硝基苯酚溶解在1500ml70%乙醇和40ml4NHCl的混合溶液中，反应液升温至65℃；在20min内分三批均匀添加140g铁粉到反应液中，快速搅拌反应，中控至无原料；在反应结束后，加入碳酸钠饱和溶液调PH=8，得到2-氨基-4-甲氧基苯酚。（2）将67.2g粉末状氢氧化钾加入（1）中制备的2-氨基-4-甲氧基苯酚中，并搅拌，在150℃下加热2.5小时，待反应完全得到干盐；向其中依次加入0.63g铜粉、157g溴苯，在160℃下搅拌至变色后升温至190℃，加本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种艾拉莫德关键中间体的合成方法，其特征在于，包括：还原，即利用4‑甲氧基‑2硝基苯酚制备2‑氨基‑4‑甲氧基苯酚；Ullmann反应，即通过2‑氨基‑4‑甲氧基苯酚制备3‑氨基‑4‑苯氧基‑苯甲醚；以及甲磺酰化，即通过3‑氨基‑4‑苯氧基‑苯甲醚制备5‑甲氧基‑2苯氧基‑苯磺酰胺。

【技术特征摘要】
1.一种艾拉莫德关键中间体的合成方法，其特征在于，包括：还原，即利用4-甲氧基-2硝基苯酚制备2-氨基-4-甲氧基苯酚；Ullmann反应，即通过2-氨基-4-甲氧基苯酚制备3-氨基-4-苯氧基-苯甲醚；以及甲磺酰化，即通过3-氨基-4-苯氧基-苯甲醚制备5-甲氧基-2苯氧基-苯磺酰胺。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述还原包括：将4-甲氧基-2硝基苯酚与溶剂、盐酸混合反应；向反应液中添加铁粉；以及待反应结束后，加入碳酸钠饱和溶液调节PH，得到所述2-氨基-4-甲氧基苯酚。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述4-甲氧基-2硝基苯酚与铁粉的摩尔比值为1：2.5-3.5。4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述Ullmann反应包括：将氢氧化钾加入所述2-氨基-4-甲氧基苯酚中，进行反应；向反应产物中依次加入铜粉、溴苯，并加热；...

【专利技术属性】
技术研发人员：高仰哲，吴法浩，李钢，邵明忠，
申请(专利权)人：南京红杉生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32