糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体(GITR)抗体及其使用方法技术

本发明专利技术包含结合GITR(也称为糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体)的人单克隆抗体。本发明专利技术的抗体与GITR的结合抑制其配体GITR‑L的结合，并且可用于治疗癌症。

Glucocorticoid-induced Tumor Necrosis Factor Receptor (GITR) Antibody and Its Application

The present invention contains human monoclonal antibodies binding to GITR (also known as glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor). The binding of the antibody to GITR inhibits the binding of its ligand GITR_L and can be used to treat cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体(GITR)抗体及其使用方法相关申请案本申请案要求2016年7月22日提交的美国临时申请第62/365,712号和2016年8月16日提交的美国临时申请第62/375,634号的优先权和权益，其内容通过引用整体并入本文。
本专利技术总体上涉及抗糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体(GITR)抗体及其使用方法。政府利益本专利技术在[]授予的[]下受政府支持进行。政府拥有本专利技术的某些权利。序列表通过引用并入于[]创建的命名为[]且大小为[]千字节的文本文件内容据此通过引用整体并入。
技术介绍
免疫系统必须在消除致病实体(例如癌症)的有效反应同时保持对预防自身免疫性疾病的耐受性之间达到平衡。T细胞在维持免疫功能抑制和主动免疫排斥之间的平衡方面起关键作用。调节性T细胞(Treg)的特征在于表达CD25+、CD4+、FOXp3+和糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子相关受体(GITR)。Treg抑制病理性免疫反应，并最终通过调节免疫自身耐受性来维持免疫自稳。Treg的存在抑制了负责消除各种病理实体的活化效应T细胞的活性。人上皮恶性肿瘤与循环中和肿瘤本身存在的Treg的量增加有关。癌症患者中抑制性Treg的存在增加，导致包括效应细胞在内的常规T细胞的抑制，这进而导致IFN-γ产生的下调。在体内癌症动物模型中减少Treg的存在或活性导致效应T细胞的量和活性增加，在这之后常常是肿瘤尺寸减小和/或其它癌症症状减轻。T细胞活化导致Treg和效应T细胞中的GITR水平上调。使得Treg免疫抑制功能降低，并且效应T细胞活性增加的调节GITR活性的方式是一个正在进行密切研究的领域。GITR配体GITR-L在多种细胞中表达，包括树突细胞、巨噬细胞和B细胞。先前研究已证实在癌症模型中施用外源性GITR-L后或通过拮抗GITR的缓和方式增加的抗肿瘤免疫活性之间的关联。鉴于存在增加以及Treg在癌症中的作用，进一步关注通过GITR调节Treg的活性和存在对于进一步理解并最终治疗癌症是最重要的。因此，迫切需要能够特异性结合GITR和调节GITR与其配体GITR-L结合的试剂，作为促进效应T细胞活性并因此而促进抗肿瘤活性的手段。
技术实现思路
在本专利技术的各个方面中提供了一种结合人抗糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体(GITR)的分离的人源化单克隆抗体或其抗原结合片段。所述抗体具有：具有SEQIDNO:2的氨基酸序列的可变重链区和具有SEQIDNO:4的氨基酸序列的可变轻链区；具有SEQIDNO:6的氨基酸序列的可变重链区和具有SEQIDNO:8的氨基酸序列的可变轻链区；含SEQIDNO:10的氨基酸序列的可变重链区和具有SEQIDNO:12的氨基酸序列的可变轻链区；具有SEQIDNO:14的氨基酸序列的可变重链区和具有SEQIDNO:16的氨基酸序列的可变轻链区；具有SEQIDNO:18的氨基酸序列的可变重链区和具有SEQIDNO:20的氨基酸序列的可变轻链区；具有SEQIDNO:22的氨基酸序列的可变重链区和具有SEQIDNO:24的氨基酸序列的可变轻链区；具有SEQIDNO:26的氨基酸序列的可变重链区和具有SEQIDNO:28的氨基酸序列的可变轻链区；具有SEQIDNO:30的氨基酸序列的可变重链区和具有SEQIDNO:32的氨基酸序列的可变轻链区；具有SEQIDNO:34的氨基酸序列的可变重链区和具有SEQIDNO:36的氨基酸序列的可变轻链区；具有SEQIDNO:38的氨基酸序列的可变重链区和具有SEQIDNO:40的氨基酸序列的可变轻链区；具有SEQIDNO:42的氨基酸序列的可变重链区和具有SEQIDNO:44的氨基酸序列的可变轻链区；具有SEQIDNO:46的氨基酸序列的可变重链区和具有SEQIDNO:48的氨基酸序列的可变轻链区；具有SEQIDNO:50的氨基酸序列的可变重链区和具有SEQIDNO:52的氨基酸序列的可变轻链区。在本专利技术的另一方面中提供了一种分离的人源化单克隆抗体或抗原结合片段，其具有：分别具有SEQIDNO.53、54或55的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3(VH-CDR)；及含SEQIDNO.56、57或58的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1、2或3(VL-CDR)；分别具有SEQIDNO.59、60或61的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3(VH-CDR)；及具有SEQIDNO.62、63或64的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1、2或3(VL-CDR)；分别具有SEQIDNO.65、66或67的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3(VH-CDR)；及具有SEQIDNO.68、69或70的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1、2或3(VL-CDR)；分别具有SEQIDNO.71、72或73的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3(VH-CDR)；及具有SEQIDNO.74、75或76的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1、2或3(VL-CDR)；分别具有SEQIDNO.77、78或79的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3(VH-CDR)；及具有SEQIDNO.80、81或82的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1、2或3(VL-CDR)；分别具有SEQIDNO.83、84或85的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3(VH-CDR)；及具有SEQIDNO.86、87或88的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1、2或3(VL-CDR)；分别具有SEQIDNO.65、72或89的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3(VH-CDR)；及具有SEQIDNO.90、91或92的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1、2或3(VL-CDR)；分别具有SEQIDNO.93、94或95的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3(VH-CDR)；及具有SEQIDNO.96、97或98的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1、2或3(VL-CDR)；分别具有SEQIDNO.99、100或101的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3(VH-CDR)；及具有SEQIDNO.102、103或104的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1、2或3(VL-CDR)；分别具有SEQIDNO.65、72或105的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3(VH-CDR)；及具有SEQIDNO.106、107或108的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1、2或3(VL-CDR)；分别具有SEQIDNO.109、72或110的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3(VH-CDR)；及具有SEQIDNO.111、112或113的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1、2或3(VL-CDR)；分别具有SEQIDNO.65、72或114的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3(VH-CDR)；及具有SEQIDNO.115、116或117的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1、2或3(VL-CDR)；和分别具有SEQIDNO.101、118或119的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3(VH-CDR)；及具有SEQIDNO.120、121或122的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1、2或3(VL-CDR)。所述抗体为单价或二价。例如所述抗体为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结合人糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体(GITR)的分离的人源化单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含：a.含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的可变重链区和含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的可变轻链区；b.含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的可变重链区和含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的可变轻链区；c.含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的可变重链区和含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的可变轻链区；d.含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的可变重链区和含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的可变轻链区；e.含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的可变重链区和含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的可变轻链区；f.含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的可变重链区和含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的可变轻链区；g.含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的可变重链区和含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的可变轻链区；h.含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的可变重链区和含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的可变轻链区；i.含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的可变重链区和含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的可变轻链区；j.含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的可变重链区和含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的可变轻链区；或k.含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的可变重链区和含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的可变轻链区；l.含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的可变重链区和含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的可变轻链区；m.含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的可变重链区和含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的可变轻链区。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.22 US 62/365,712;2016.08.16 US 62/375,6341.一种结合人糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体(GITR)的分离的人源化单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含：a.含SEQIDNO:2的氨基酸序列的可变重链区和含SEQIDNO:4的氨基酸序列的可变轻链区；b.含SEQIDNO:6的氨基酸序列的可变重链区和含SEQIDNO:8的氨基酸序列的可变轻链区；c.含SEQIDNO:10的氨基酸序列的可变重链区和含SEQIDNO:12的氨基酸序列的可变轻链区；d.含SEQIDNO:14的氨基酸序列的可变重链区和含SEQIDNO:16的氨基酸序列的可变轻链区；e.含SEQIDNO:18的氨基酸序列的可变重链区和含SEQIDNO:20的氨基酸序列的可变轻链区；f.含SEQIDNO:22的氨基酸序列的可变重链区和含SEQIDNO:24的氨基酸序列的可变轻链区；g.含SEQIDNO:26的氨基酸序列的可变重链区和含SEQIDNO:28的氨基酸序列的可变轻链区；h.含SEQIDNO:30的氨基酸序列的可变重链区和含SEQIDNO:32的氨基酸序列的可变轻链区；i.含SEQIDNO:34的氨基酸序列的可变重链区和含SEQIDNO:36的氨基酸序列的可变轻链区；j.含SEQIDNO:38的氨基酸序列的可变重链区和含SEQIDNO:40的氨基酸序列的可变轻链区；或k.含SEQIDNO:42的氨基酸序列的可变重链区和含SEQIDNO:44的氨基酸序列的可变轻链区；l.含SEQIDNO:46的氨基酸序列的可变重链区和含SEQIDNO:48的氨基酸序列的可变轻链区；m.含SEQIDNO:50的氨基酸序列的可变重链区和含SEQIDNO:52的氨基酸序列的可变轻链区。2.一种分离的人源化单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含：(a)分别含SEQIDNO.53、54或55的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3(VH-CDR)；及含SEQIDNO.56、57或58的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1、2或3(VL-CDR)；(b)分别含SEQIDNO.59、60或61的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3(VH-CDR)；及含SEQIDNO.62、63或64的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1、2或3(VL-CDR)；(c)分别含SEQIDNO.65、66或67的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3(VH-CDR)；及含SEQIDNO.68、69或70的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1、2或3(VL-CDR)；(d)分别含SEQIDNO.71、72或73的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3(VH-CDR)；及含SEQIDNO.74、75或76的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1、2或3(VL-CDR)；(e)分别含SEQIDNO.77、78或79的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3(VH-CDR)；及含SEQIDNO.80、81或82的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1、2或3(VL-CDR)；(f)分别含SEQIDNO.83、84或85的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3(VH-CDR)；及含SEQIDNO.86、87或88的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1、2或3(VL-CDR)；(g)分别含SEQIDNO.65、72或89的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3(VH-CDR)；及含SEQIDNO.90、91或92的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1、2或3(VL-CDR)；(h)分别含SEQIDNO.93、94或95的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3(VH-CDR)；及含SEQIDNO.96、97或98的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1、2或3(VL-CDR)；(i)分别含SEQIDNO.99、100或101的氨基酸序列的可变重链互补决定区1、2或3...

【专利技术属性】
技术研发人员：韦恩·A·马拉斯科，朱铨，
申请(专利权)人：丹娜法伯癌症研究所公司，
类型：发明
国别省市：美国,US