甘露醇在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用以及药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，公开了甘露醇在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用以及药物组合物。该药物组合物含有甘露醇以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。按照本发明专利技术，甘露醇能够明显减少AD样的大脑皮层及海马区Aβ沉积，改善空间记忆能力。

Application of Mannitol in the Preparation of Drugs for the Treatment of Alzheimer's Disease and Drug Composition

The invention relates to the field of pharmaceutical chemistry, and discloses the application of mannitol in the preparation of medicines for the treatment of Alzheimer's disease and pharmaceutical compositions. The pharmaceutical composition contains mannitol and pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients. According to the invention, mannitol can significantly reduce the deposition of A beta in AD-like cerebral cortex and hippocampus, and improve spatial memory ability.

【技术实现步骤摘要】
甘露醇在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用以及药物组合物
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及甘露醇在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用以及药物组合物。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)是一种以进行性认知功能障碍为主要临床表现的中枢神经系统退行性疾病，是最常见的痴呆类型。现已获批准并在临床上广泛使用的抗AD药物均属于对症治疗，不能改变AD进行性恶化的疾病进程，故研发新的抗AD药物具有重大科学意义和社会意义。β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)过度累积是AD患者特征性病变之一，是引发AD的上游早期事件。现有机制研究表明，Aβ异常升高、聚集与Aβ生成与清除失衡密切相关。就生成而言，Aβ来自Aβ前体蛋白(APP)。APP被β-分泌酶和γ-分泌酶剪切后，生成Aβ单体，进而转化为毒性更高的Aβ寡聚体和纤维状Aβ。由于β-分泌酶和γ-分泌酶在脑内具有重要生理功能，非靶向β-分泌酶和γ-分泌酶病理毒性的研发药物在临床试验中被证实无效，反而存在强烈的药物不良反应。在促进Aβ清除方面，近年来针对Aβ的主动免疫和被动免疫治疗方兴未艾。鉴于主动免疫治疗有导致严重脑炎的风险，加强Aβ清除的被动免疫治疗(即单克隆抗体)成为了近年的研发重点，但遗憾的是由于认知功能改善有限和/或药物副作用等诸多原因，尚无在研药物通过临床三期试验。甘露醇是山梨糖醇的同分异构体，分子式是C6H14O6，分子量为182.17，易溶于水，为白色透明的固体，有类似蔗糖的甜味。甘露醇在医药上是良好的利尿剂，降低颅内压、眼内压及治疗肾药、脱水药、食糖代用品、也用作药片的赋形剂及固体、液体的稀释剂。然而，现有文献中并未报道甘露醇具有抗ADAβ病变的功效。
技术实现思路
以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。本专利技术的目的是提供甘露醇的一种新的医药用途，具体地，提供甘露醇在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用以及药物组合物。本专利技术一方面提供了甘露醇在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。本专利技术第二方面提供了一种用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物，该药物组合物含有甘露醇以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在本专利技术中，所述药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂均可采用药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。所述药物组合物的剂型可以为本领域常规的固体剂型或液体剂型。在具体的实施方式中，所述药物组合物的剂型可以为片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂或混悬剂。所述药物组合物的各种剂型可通过本领域已知的方法制备。本专利技术的专利技术人在研究过程中，首先运用计算机模拟技术，计算并描绘甘露醇与Aβ毒性片段Aβ42相互作用的动力学特点，随后通过动物实验在整体水平探索甘露醇对AD转基因小鼠脑内Aβ病变的影响。结果发现，甘露醇能够明显减少AD样的大脑皮层及海马区Aβ沉积，改善空间记忆能力。附图说明图1是表示Aβ42单体的初始结构的图；图2是表示甘露醇对Aβ42双链间相互作用的影响的图，其中，A是不含甘露醇的Aβ42双链体系，B是含有甘露醇的Aβ42双链体系；图3是表示Aβ42上的残基与甘露醇形成氢键的比例的图；图4是表示不包含甘露醇的Aβ42双链体系自由能面及代表结构的图，其中，A是自由能面，B是自由能面上势阱中代表结构；图5是表示包含甘露醇的Aβ42双链体系自由能面及代表结构的图，其中，A是自由能面，B是自由能面上势阱中代表结构；图6是表示给予与不给予甘露醇治疗的AD小鼠大脑皮层及海马区Aβ沉积的图；图7是表示采用Barnes迷宫检测甘露醇治疗与否对AD小鼠空间学习记忆功能的图。具体实施方式(一)计算机模拟实验步骤1：构建计算模拟初始体系1.1从蛋白质结构数据库PDB(www.rcsb.org)中下载Aβ42单体核磁共振结构(PDBID：1Z0Q)，选择模型一结构作为Aβ42单体的初始结构(如图1所示)；1.2根据甘露醇的分子式构建其三维构型；1.3将两条Aβ42单体结构平行排列，并确保两条链原子间最小距离大于10埃米1.4对于含甘露醇的体系，将6个甘露醇分子随机放置于Aβ42链周围，并确保甘露醇与Aβ42原子间距离大于1.5构建溶剂盒子，并在体系中加入水分子，对于不含甘露醇的体系，溶剂盒子的大小为水分子个数为9014；对于含有甘露醇的体系，溶剂盒子大小为水分子个数为10003。步骤2：体系能量最小化及平衡2.1选择温度取值分布，根据体系中原子数目以及期望交换比例，在300K-430K之间选择了60个温度副本；2.2对初始体系进行0K下的能量最小化，以消除不合适的原子间接触；2.3对每个副本分别进行100ps的NVT阶梯平衡过程，使得体系温度到达副本温度；2.4对所有的副本都进行100ps的NPT平衡。步骤3：温度副本交换动力学模拟(REMD)3.1将所有副本部署在不同的计算节点上，同时进行模拟，在模拟过程中检查不同副本之间的交换率；3.2所有副本都进行200ns的分子动力学模拟，后100ns的模拟数据被用于结果分析。步骤4：甘露醇对Aβ42结构及聚集影响机制的分析4.1分析近生理温度(300K)下的模拟数据。分析甘露醇对Aβ42双链之间相互作用的影响，通过比较Aβ42双链间的残基接触比例，可以看出甘露醇大幅减少了Aβ42双链间的相互作用(如图2所示)，在有甘露醇的体系中Aβ42双链之间只有极少的相互作用；4.2分析甘露醇与Aβ42间的作用位置，发现甘露醇主要与Aβ42的两端残基相互作用，其中，主要是与N-端带负电的残基形成氢键(如图3所示)。4.3通过主成分分析(PCA)方法分析模拟结果，得出Aβ42在无甘露醇环境下的自由能面，发现其比较平整(如图4中A所示)，通过分析自由能面上势阱中的结构，发现Aβ42两个肽链之间充分结合，并且形成伸展状态(state1和state2)，有利于其进一步形成β-sheet纤维体结构(如图4中B所示)；4.4Aβ42双链在甘露醇存在的情况下，自由能面上有较高的势垒(如图5中A所示)，通过分析结构可以发现，Aβ42间形成的相互作用很少，单体都坍缩成较紧凑的结构，不利于进一步聚集和纤维化(如图5中B所示)。(二)动物实验部分以经典AD模型小鼠(APP/PS1转基因小鼠)为研究对象。选取9月龄APP/PS1转基因小鼠(9-10只/组)，每日行腹腔注射甘露醇(实验组)或生理盐水(对照组)，注射剂量1g/kg，连续注射4周，于10月龄时进行AD小鼠脑内Aβ病变检测及空间认知功能检测。图6是表示甘露醇治疗与否对AD小鼠大脑皮层及海马区Aβ沉积的图。由图6可以看出，甘露醇可明显减少AD小鼠大脑皮层及海马区Aβ沉积。6E10染色显示脑内Aβ。图7是表示采用Barnes迷宫检测露醇治疗与否对AD小鼠空间学习记忆功能的图。由图7可以看出，甘露醇可改善AD小鼠空间记忆能力，其中，a、腹腔注射甘露醇4周不影响AD小鼠空间学习能力；b、腹腔注射甘露醇4周可明显减少AD小鼠寻找目标区的潜伏期，即显著改善AD小鼠空间记忆功能。由此可见，4周甘露醇腹腔注射能明显减少AD小鼠大脑皮层及海马区Aβ沉积(如图6所示)，改善AD小鼠空间记忆本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.甘露醇在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.甘露醇在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。2.一种用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有甘露醇以及药学上可接受...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨莹，王建枝，段谟杰，杨明晖，柯丹，
申请(专利权)人：华中科技大学，中国科学院武汉物理与数学研究所，
类型：发明
国别省市：湖北,42