用于光敏剂的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种用于光敏剂的化合物，及其金属配合物，具有式(I‑a)和(I‑b)所示的结构。本发明专利技术所述的化合物通过对对位氟原子的亲核取代，在母体结构中引入官能团，从而实现功能化修饰。本发明专利技术所述的化合物的最大吸收波长可达到大于650nm，位于生物组织光学窗口(治疗窗口)的近红外区域，具有较深的生物组织穿透能力。此外，本发明专利技术所述的化合物毒副作用低、光毒性明显，因此在光动力治疗中有潜在的应用。

Compounds for Photosensitizers and Their Applications

The present invention provides a compound for photosensitizer and a metal complex thereof, having the structures shown in formulas (I_a) and (I_b). The compound of the invention realizes functional modification by introducing functional groups into the parent structure through nucleophilic substitution of parafluorine atoms. The maximum absorption wavelength of the compound can reach more than 650 nm, which is located in the near infrared region of the biological tissue optical window (therapeutic window), and has a deep biological tissue penetration ability. In addition, the compound has low toxicity and obvious phototoxicity, so it has potential application in photodynamic therapy.

【技术实现步骤摘要】
用于光敏剂的化合物及其应用
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种用于卟啉光敏剂的化合物及其应用。
技术介绍
癌症是严重威胁我们生命健康而又极难治愈的疾病之一，每年都有数百万人死于癌症。2018年全球癌症年报显示，中国癌症发病率、死亡率更是高居全球第一。全球每新增100个癌症患者，中国人就占了21个。全球每死亡100个癌症患者，中国人占将近24个。目前临床主要还是通过手术、化疗、放疗等手段对癌症进行治疗。但它们在杀伤肿瘤细胞的同时，因为低的选择性和特异性，造成了严重的毒副作用。近年来，光动力疗法(Photodynamictherapy，PDT)因为特定的选择性、创伤小及毒副作用弱等优点，正逐渐成为临床诊断和治疗癌症的重要的手段之一。光动力疗法的基本原理是：光敏剂在特定波长的光照射下，吸收能量到达激发态，激发态光敏剂与环境中氧气分子用，将能量传递给杨分子产生活性极强的活性氧(ROS)物种，活性氧与细胞相互作用，通过破坏肿瘤细胞、诱发免疫等方式引起肿瘤细胞死亡，从而达到癌症治疗的目的。光动力抗癌的作用机制主要有3种：(1)直接细胞杀伤机制：PDT通过光敏剂吸收光子的能量跃迁到激发态，产生单线态或三重态氧，并通过其氧化作用来攻击细胞结构，导致细胞膜或蛋白质的氧化损伤，当氧化损伤的积累超过一定的阈值时，细胞便开始死亡。(2)免疫应答机制：PDT可一定程度上激活机体的抗肿瘤免疫反应，从而达到对自身的免疫保护，这一过程是靠急性期蛋白、蛋白酶、过氧化物酶、活性氧等物质完成的。(3)脉管损伤机制：肿瘤生长的营养来源主要是流经肿瘤组织的血管，因此破坏肿瘤的血液供应可延迟肿瘤的生长。PDT的优点在于它具有较好的局部治疗的特性。它可以在不伤及正常组织细胞的情况下，局部选择性地杀伤原发和复发的病灶组织细胞，并且可与化疗和放疗等传统抗癌手段同步实施，具有较好的抗癌协同作用，同时缩小了手术范围，在一定程度上改善了患者的愈后生活质量。光敏剂作为吸收并传递能量的感光分子，在特定波长的光刺激下发生一系列的物理化学性质的变化，是影响光动力疗效的重要因素。理想的光敏剂药物应具有以下特性：(1)选择性地滞留于病变组织，高效、低毒，便于排出体外；(2)红外光区或近红外光区内光敏性强，组织穿透力强；(3)特定波长光激发的三重态量子产率高，寿命长；(4)光照时具有强的光毒性，不光照时暗毒性小；(5)生理介质中溶解性良好，体内无聚集现象；(6)组分单一，结构明确，性质稳定，制备工艺简单，使用方便等。目前临床正在使用或处于研究阶段的光敏剂，根据其化学结构和组成成分的不同可分为：(1)卟啉类：主要包括血卟啉单甲醚hematoporphyrinmonomethylether，Photofrin，ALA/PpIX，苯并叶绿卟啉(BCPD)，维替泊芬(苯并卟啉单酸环A)等；(2)叶绿素类，主要包括二氢卟吩类，紫红素类，菌绿二氢卟吩类等；(3)染料类，主要包括酞菁类，萘酞菁类等。卟啉是以卟吩为核的一系列衍生物的统称，因具有特殊的大π键共轭结构而在可见光、近红外光区有着强的吸收及高的单线态氧量子产率，成为最有潜力的光敏剂药物之一。其中以血卟啉衍生物、二血卟啉醚和Photofrin为代表，已获多国政府的药监部门批准应用于临床。卟啉不仅因为与癌细胞有特殊的亲和力，在医学研究中可做为检测癌症的光敏剂和抗癌药物，而且因为其特殊的结构及生理活性，自然界中广泛如动植物体内存在的血红素、叶绿素、细胞色素P-450等。随着人们对卟啉类物质研究的不断深入，以卟啉类光敏剂为核心的光动力疗法也逐渐成为继手术、放疗和化疗之外的第四种成熟的癌症治疗方法。近年来，随着人们对卟啉类物质研究的不断深入，利用卟啉独特的结构和性能为核心进行功能分子的设计、合成及应用的研究，受到了化学、生物学、医学等领域的广泛关注。激发光的组织穿透深度也是光动力治疗的关键性因素。光动力治疗的效率同样依赖于激发光的穿透深度，这与组织的吸收和散射特性息息相关。然而，传统的光敏剂在光动力治疗中通常被短波长光所激发，因此，它的组织穿透能力较差，成为治疗深层肿瘤的致命弱点。当光动力疗法中光敏剂的光吸收在红外近红外区乃至更长波长时，既可以使使其在组织传播过程中更深层的渗透和更少的衰减，又可有效增加光动力治疗对更深层次的肿瘤的治疗效果。其次，由于光波长增加，其自身光强度低，使光波对生物体的既有毒性也会降低。因此，卟啉类光敏剂的最长、最强吸收波长越大，在治疗过程中光穿透组织的深度就越大，就越有可能增强光动力治疗的效率。因此吸收近红外的卟啉光敏剂的设计与合成及其在光动力疗法中的应用是现今需要解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于，提供一类可用作光敏剂的化合物，以合成的四苯基卟啉为母体，通过还原加氢的方法来改变其吸收波长。此外，本专利技术所述化合物还通过引入聚乙二醇(PEG)和环糊精来改善卟啉化合物的亲水性。为解决上述问题，本专利技术提供一种用于光敏剂的化合物，及其金属配合物，具有式(I-a)和(I-b)所示的结构：其中，Ar1～Ar4分别独立地表示全氟苯基或被含有-NH-、-OH、-SH-基团的直链或支链烷基单取代的多氟苯基。在本专利技术一实施例中，Ar1～Ar4分别具有式i-Ar所示的结构：其中，R1表示-F或含有-NH-、-OH或-SH-基团的直链或支链烷基；n表示2～5的整数。在本专利技术一实施例中，Ar1～Ar4分别具有式i-Ar-1所示的结构：其中，R2表示-F，R3表示含有-NH-、-OH或-SH-基团的直链或支链烷基。在本专利技术一实施例中，R3具有式(i-R-1)或(i-R-2)所示的结构：其中，m表示1～5的整数。在本专利技术一实施例中，所述金属配合物具有式(I-M-a)和(I-M-b)所示的结构：其中，M为Zn，Mn或Fe。在本专利技术一较佳实施例中提供一种用于光敏剂的化合物，所述化合物为选自化合物1～6中的任意一种：本专利技术还提供一种光敏剂，包含上述化合物和/或其金属配合物中的任意一种或几种混合。本专利技术还提供上述化合物和/或其金属配合物，或上述光敏剂，在光动力治疗中的应用。氟原子常常被认为在原子半径和氢原子有相近，具有模拟效应，常常被用来取代药物分子中的氢原子进行新药研发。相较于传统药物，含氟药物具备独一无二的优良特性：由于氟原子极强的电负性，在药物分子与靶点蛋白的作用中，往往与靶点蛋白以“氢键”的作用方式增强药物与靶点的结合作用，从而提高药物的活性。此外，药物引入氟原子后，增加脂溶性，使其更容易穿透细胞膜，可有效增强药物分子的生物利用度。含氟药物相比于其他药物而言，由于碳原子和氟原子间的化学键很强，往往可以提高药物的代谢稳定性，使药效更为强劲持久。添加氟原子之后，药物可进入人体血液的浓度更高。含氟药物可以在保证同等药效的前提下，降低服药次数或者降低药剂用量。其药物分子引入氟原子之后，还具备识别靶点的差异性，从而进行更有有效的精准治疗。在本专利技术中，以合成四(五氟苯基)卟啉为母体，通过对对位氟原子的亲核取代，在母体结构中引入官能团，从而实现功能化修饰。实验表明，本专利技术的化合物的最大吸收波长均大于650nm，位于生物组织光学窗口(治疗窗口)的近红外区域，具有较深的生物组织穿透能力。同时本专利技术所述的化合物合成工艺简单，且具有毒副本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于光敏剂的化合物，及其金属配合物，具有式(I‑a)和(I‑b)所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种用于光敏剂的化合物，及其金属配合物，具有式(I-a)和(I-b)所示的结构：其中，Ar1～Ar4分别独立地表示全氟苯基或被含有-NH-、-OH、-SH-基团的直链或支链烷基单取代的多氟苯基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar1～Ar4分别具有式i-Ar所示的结构：其中，R1表示-F或含有-NH-、-OH或-SH-基团的直链或支链烷基；n表示2～5的整数。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar1～Ar4分别具有式i-Ar-1所示的结构：其中，R2表示-F，R3表示含有-NH-、-OH或-SH-基团的直链或支链烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：张伟安，刘智勇，薛煜东，吴梦思，向博文，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海,31