The invention provides a synthesis method of 4 bromine 6 chlornicotinaldehyde, involving the field of pharmaceutical chemistry. The synthesis route is 4,6 dichloronicotinic acid ethyl ester and 4 methoxybenzylamine reaction to 6 chloro 4 ((4 methoxybenzyl) amino) amino) nicotinic acid ethyl ester, 6 chlorochlorochloro 4 ((4 (4 (4 methoxybenzyl benzyl) benzyl) aminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminamin820. Ethyl chloronicotinate, 4 amino 6. Ethyl chloronicotinic acid ethyl ester and tertbutyl nitrite and tertbutyl nitrite and benzyl triethyl ammonium bromide reacted with tertbutyl nitrite and benzyl triethyl bromide to obtain 4 bromo 6 ethyl chloronicotinic acid ester, 4 brobrobrobromo 6 ethyl chloronicotinic acid ester under certain conditions, and diisobutyl aluminum hydrogen diisobutyl hydrogen reaction to obtain 4 brobromo bromo 6 chloronicalcohol, 4 brobromo bromo 6 chloronicalcohol further reacted with manganese dioxide catalycatalycatalycatalyzed reaction 8209; chlornicotinaldehyde; origin The open synthetic method has mild reaction conditions, lower production cost and is suitable for large-scale industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法
本专利技术涉及药物化学领域,具体涉及一种4-溴-6-氯烟醛的制备方法。
技术介绍
FGFR4酶(酪氨酸激酶)选择性抑制剂,用于治疗由FGFR4或FGF19引起的疾病。FGFR4具有显著的选择性抑制作用,在肝癌、胃癌、肾细胞癌、肉瘤、胆管癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌等肿瘤的治疗中具有广阔的应用前景。4-溴-6-氯烟醛是FGFR4酶选择性抑制剂一个重要中间体,原有的生产合成工艺收率仅有35%,操作复杂,工艺步骤长,反应难,收率低经济效益和环境影响都不佳。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法,该合成方法反应条件温和,有效提高工艺产率,且适合工业化规模生产。为达成上述目的,本专利技术提出如下技术方案:一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法,合成路线如下:具体合成过程为:1)4,6-二氯烟酸乙酯和4-甲氧基苄胺在反应温度T1下,0℃≤T1≤60℃,搅拌至完成反应,将反应液倒入冰水中,再依次经乙酸乙酯萃取,分离有机相后采用水反洗三次,饱和食盐水反洗,干燥,柱层析洗脱得到化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯;2)化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯加入到三氟乙酸中,反应液升温至50℃~60℃,充分反应后蒸出部分的三氟乙酸,反应完成后反应液倒入冰水中,采用碱性试剂调节反应液显碱性,再依次经萃取、反洗、干燥和柱层析洗脱得到化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯;碱性试剂包括碳酸氢钠、碳酸钠等;3)化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯加入到二氯甲烷中,再加入亚硝酸叔丁酯 ...
【技术保护点】
1.一种4‑溴‑6‑氯烟醛的合成方法,其特征在于,合成路线如下:
【技术特征摘要】
1.一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法,其特征在于,合成路线如下:具体合成步骤包括:1)4,6-二氯烟酸乙酯和4-甲氧基苄胺反应得到化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯;2)化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯和三氟乙酸反应得到化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯;3)化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯完全溶解于二氯甲烷中,再和亚硝酸叔丁酯和苄基三乙基溴化铵反应,得到化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯;4)化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯完全溶解于二氯甲烷中,在氩气保护下,和二异丁基氢化铝在反应温度-60℃~-70℃反应,得到化合物(4)4-溴-6-氯烟醇;5)化合物(4)4-溴-6-氯烟醇完全溶解于二氯甲烷中,在二氧化锰催化作用下反应,得到目标产物化合物(5)4-溴-6-氯烟醛。2.根据权利要求1所述的4-溴-6-氯烟醛的合成方法,其特征在于,所述步骤1)的具体过程为:4,6-二氯烟酸乙酯和4-甲氧基苄胺在反应温度T1下,0℃≤T1≤60℃,搅拌至完成反应;将反应液倒入冰水中,再依次经萃取、反洗、干燥和柱层析洗脱得到化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯。3.根据权利要求2所述的4-溴-6-氯烟醛的合成方法,其特征在于,所述步骤1)中4,6-二氯烟酸乙酯与4-甲氧基苄胺的物质的量比为1:(1~4)。4.根据权利要求1所述的4-溴-6-氯烟醛的合成方法,其特征在于,所述步骤2)的具体过程为:化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯加入到三氟乙酸中,反应液升温至50℃~60℃充分反应;反应完成后蒸出部分的三氟乙酸;剩余反应液倒入冰水中,采用碱性试剂调节反应液显碱性;再依次经乙萃取、反洗、干燥和柱层析洗脱得到化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯。5.根据权利要求4所述的4-溴-6-氯烟醛的合成方法,其特征在于,所述步骤2)中化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙...
【专利技术属性】
技术研发人员:余国春,郦荣浩,涂强,
申请(专利权)人:上海毕得医药技术有限公司,
类型:发明
国别省市:上海,31
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