一种5-溴苯并二氢吡喃的合成方法技术

本发明专利技术提供一种5‑溴苯并二氢吡喃的合成方法，涉及有机化工中间体合成技术领域，包括步骤：1)间溴苯酚和丙烯腈在碱性试剂和叔丁醇催化作用下，反应生成3‑(3‑溴苯氧基)丙腈；2)3‑(3‑溴苯氧基)丙腈在有机溶剂中和三氟甲磺酸反应得到5‑溴‑4‑苯并二氢吡喃酮；3)5‑溴‑4‑苯并二氢吡喃酮在有机溶剂中和硼氢化钠反应得到5‑溴‑4‑苯并二氢吡喃醇；4)5‑溴‑4‑苯并二氢吡喃醇在有机溶剂中和三乙基硅烷反应得到5‑溴苯并二氢吡喃；本发明专利技术公开的合成方法反应条件温和，以较高的收率和高纯度制得终产物，适合较大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种5-溴苯并二氢吡喃的合成方法
本专利技术涉及有机化工中间体合成
，具体涉及一种5-溴苯并二氢吡喃的合成方法。
技术介绍
5-溴苯并二氢吡喃是一种5-取代苯并二氢吡喃类化合物，是一类极其重要的药物中间体，应用前景广阔。因为它们及其衍生物具有广泛的生物活性，包括抗病毒，抗菌，抗心律失常和抗糖尿病等。它们及其衍生物被用作构建众多医药药物活性分子。如制备多种靶向肿瘤抑制药物，糖苷酶抑制剂等。目前合成5-溴苯并二氢吡喃主要有两种方法：1)定向插入卤素进行偶联反应制备此方法是以3溴苯酚为原料，在羟基被保护下在2位引入碘，经Sonogashira偶联反应后还原，再经Mitsunobu反应关环生成5-溴苯并二氢吡喃。该路线涉及保护基的引入和脱去，导致路线较长以及总收率较低。第二步反应使用丁基锂和低温反应，反应条件较苛刻。第三步和第四步反应使用了金属催化剂，成本较高。2)利用高温重排反应制备此方法是以以3溴苯酚和烯丙基溴为原料，制备得到1-(烯丙氧基)-3-溴苯，然后高温重排反应得到2-烯丙基-间溴苯酚，然后经硼烷和双氧水反应得到3-溴-2-(3-羟丙基)苯酚，最后经Mitsunobu反应关环生成5-溴苯并二氢吡喃。但是，第二步是220℃高温反应，条件苛刻，并且收率只有15％。上述两种方法，从路线长度和安全性来看，方法1)较安全但是步数较长，方法2)的路线较短，但涉及高温反应，较危险且不易放大。其次，从成本考虑，方法1)使用金属催化剂，成本较高，方法2)因为是高温反应，对反应设备的要求较高且更成本昂贵；因此，本专利技术旨在改进以上缺点，使得路线较短和条件较温和，使其适合放大。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种5-溴苯并二氢吡喃的合成方法，解决现有技术中反应路线长或条件苛刻的技术缺陷。为达成上述目的，本专利技术提出如下技术方案：一种5-溴苯并二氢吡喃的合成方法，合成线路如下，具体步骤包括：1)间溴苯酚和丙烯腈在碱性试剂和叔丁醇催化作用下，反应生成化合物(1)3-(3-溴苯氧基)丙腈；2)化合物(1)3-(3-溴苯氧基)丙腈完全溶解于三氟乙酸中，和三氟甲磺酸反应得到化合物(2)5-溴-4-苯并二氢吡喃酮；3)化合物(2)5-溴-4-苯并二氢吡喃酮完全溶解于甲醇和无水四氢呋喃混合溶剂中，和硼氢化钠反应得到化合物(3)5-溴-4-苯并二氢吡喃醇；4)化合物(3)5-溴-4-苯并二氢吡喃醇完全溶解于三氟乙酸中，和三乙基硅烷反应得到化合物(4)5-溴苯并二氢吡喃。进一步的，所述步骤1)的具体过程为：在氮气保护下于反应装置中加入间溴苯酚、丙烯腈、碱性试剂、叔丁醇，在反应温度T1下，80℃≤T1≤120℃，搅拌至完全反应后反应液降温至0℃，调节反应液pH＝7，再依次经减压浓缩、萃取、洗涤、干燥和柱层析分离得到化合物(1)3-(3-溴苯氧基)丙腈。进一步的，所述步骤1)中间溴苯酚和丙烯腈的摩尔比是1:(4～10)；间溴苯酚与碱性试剂的摩尔比是1:(0.04～0.10)；间溴苯酚和叔丁醇的摩尔比是1:(0.04～0.10)。进一步的，所述碱性试剂为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。进一步的，所述步骤2)的具体过程为：在氮气保护下，将化合物(1)3-(3-溴苯氧基)丙腈完全溶解于三氟乙酸中，在反应温度为0℃下与三氟甲磺酸反应5h后，反应液升温至20℃，搅拌过夜至完全反应；完全反应后反应液降温至0℃，倒入冰水中搅拌并调节反应液pH＝8，再依次经萃取、洗涤、干燥、旋干和柱层析分离得到化合物(2)5-溴-4-苯并二氢吡喃酮的粗品。进一步的，步骤2)中的化合物(1)3-(3-溴苯氧基)丙腈和三氟甲磺酸的摩尔比是1:1.5；化合物(1)3-(3-溴苯氧基)丙腈和三氟乙酸的摩尔比是1:5。进一步的，所述步骤3)的具体过程为：将化合物(2)5-溴-4-苯并二氢吡喃酮的粗品完全溶解于甲醇和无水四氢呋喃混合溶剂中，降温至0℃，加入硼氢化钠后，升温至20℃完全反应，反应液降温至0℃加入丙酮淬灭后，调节反应液pH＝5，再依次经萃取、洗涤、干燥和柱层析分离得到化合物(3)5-溴-4-苯并二氢吡喃醇。进一步的，所述步骤3)中化合物(2)5-溴-4-苯并二氢吡喃酮和硼氢化钠的摩尔比为1:2。进一步的，所述步骤4)的具体过程为：在氮气保护下，将化合物(3)5-溴-4-苯并二氢吡喃醇完全溶解于三氟乙酸中，加入三乙基硅烷，在反应温度T4下，60℃≤T4≤70℃，完全反应后，将反应液倒入冰水中，调节反应液pH＝9，再经萃取、洗涤、干燥和柱层析分离得到化合物(4)5-溴苯并二氢吡喃。进一步的，步骤4)中化合物(3)5-溴-4-苯并二氢吡喃醇和三乙基硅烷的摩尔比是1:5。由以上技术方案可知，本专利技术的技术方案提供的5-溴苯并二氢吡喃的合成方法获得了如下有益效果：本专利技术公开的5-溴苯并二氢吡喃的合成方法以间溴苯酚和丙烯腈为原料，反应得到化合物(1)3-(3-溴苯氧基)丙腈；化合物(1)3-(3-溴苯氧基)丙腈与三氟甲磺酸反应生成化合物(2)5-溴-4-苯并二氢吡喃酮；化合物(2)5-溴-4-苯并二氢吡喃酮与硼氢化钠反应得到化合物(3)5-溴-4-苯并二氢吡喃醇；最后化合物(3)5-溴-4-苯并二氢吡喃醇与三乙基硅烷和三氟乙酸反应得到目标产物化合物(4)5-溴苯并二氢吡喃；本专利技术公开的合成方法相较于现有技术的合成方法，该合成方法反应条件温和，以较高的收率和高纯度制得终产物，适合较大规模生产，解决了现有技术中反应路线长和反应条件苛刻的问题。此外，本专利技术合成方法步骤中所使用的原料化合物以及各步骤选用的溶剂等均为廉价易得的常用原料，生产成本较低。应当理解，前述构思以及在下面更加详细地描述的额外构思的所有组合只要在这样的构思不相互矛盾的情况下都可以被视为本公开的专利技术主题的一部分。结合附图从下面的描述中可以更加全面地理解本专利技术教导的前述和其他方面、实施例和特征。本专利技术的其他附加方面例如示例性实施方式的特征和/或有益效果将在下面的描述中显见，或通过根据本专利技术教导的具体实施方式的实践中得知。附图说明附图不意在按比例绘制。在附图中，在各个图中示出的每个相同或近似相同的组成部分可以用相同的标号表示。为了清晰起见，在每个图中，并非每个组成部分均被标记。现在，将通过例子并参考附图来描述本专利技术的各个方面的实施例，其中：图1为本专利技术5-溴苯并二氢吡喃的核磁氢谱图。具体实施方式为了更了解本专利技术的
技术实现思路
，特举具体实施例并配合所附图式说明如下。在本公开中参照附图来描述本专利技术的各方面，附图中示出了许多说明的实施例。本公开的实施例不必定意在包括本专利技术的所有方面。应当理解，上面介绍的多种构思和实施例，以及下面更加详细地描述的那些构思和实施方式可以以很多方式中任意一种来实施，这是因为本专利技术所公开的构思和实施例并不限于任何实施方式。另外，本专利技术公开的一些方面可以单独使用，或者与本专利技术公开的其他方面的任何适当组合来使用。基于现有技术合成5-溴苯并二氢吡喃的过程中，通常合成路线复杂，反应条件苛刻且合成的生产成本较高；因此，本专利技术旨在提出一种5-溴苯并二氢吡喃的合成方法，反应条件温和且生产成本低。下面结合具体实施例，对本专利技术的5-溴苯并二氢吡喃的合成方法作进一步具体介绍。其中，本专利技术中所用的原料本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5‑溴苯并二氢吡喃的合成方法，其特征在于，合成线路如下，

【技术特征摘要】
1.一种5-溴苯并二氢吡喃的合成方法，其特征在于，合成线路如下，具体步骤包括：1)间溴苯酚和丙烯腈在碱性试剂和叔丁醇催化作用下，反应生成化合物(1)3-(3-溴苯氧基)丙腈；2)化合物(1)3-(3-溴苯氧基)丙腈完全溶解于三氟乙酸中，和三氟甲磺酸反应得到化合物(2)5-溴-4-苯并二氢吡喃酮；3)化合物(2)5-溴-4-苯并二氢吡喃酮完全溶解于甲醇和无水四氢呋喃混合溶剂中，和硼氢化钠反应得到化合物(3)5-溴-4-苯并二氢吡喃醇；4)化合物(3)5-溴-4-苯并二氢吡喃醇完全溶解于三氟乙酸中，和三乙基硅烷反应得到化合物(4)5-溴苯并二氢吡喃。2.根据权利要求1所述的5-溴苯并二氢吡喃的合成方法，其特征在于，所述步骤1)的具体过程为：在氮气保护下于反应装置中加入间溴苯酚、丙烯腈、碱性试剂、叔丁醇，在反应温度T1下，80℃≤T1≤120℃，搅拌反应40h-80h至完全反应；完全反应后反应液降温至0℃，调节反应液pH＝7；再依次经减压浓缩、萃取、洗涤、干燥和柱层析分离得到化合物(1)3-(3-溴苯氧基)丙腈。3.根据权利要求2所述的5-溴苯并二氢吡喃的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中间溴苯酚和丙烯腈的摩尔比为1:(4～10)；间溴苯酚与碱性试剂的摩尔比为1:(0.04～0.10)；间溴苯酚和叔丁醇的摩尔比为1:(0.04～0.10)。4.根据权利要求2所述的5-溴苯并二氢吡喃的合成方法，其特征在于，碱性试剂为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾和碳酸钠中的一种。5.根据权利要求1所述的5-溴苯并二氢吡喃的合成方法，其特征在于，所述步骤2)的具体过程为：在氮气保护下，将化合物(1)3-(3-溴苯氧基)丙腈完全溶解于三氟乙酸中，在反应温度...

【专利技术属性】
技术研发人员：郦荣浩，米涛冉，
申请(专利权)人：上海毕得医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31