一种兰雪醌硒酯类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种如下式(V)所示的兰雪醌硒酯衍生物及其制备方法，所述兰雪醌硒酯衍生物的制备方法为：在N2气氛及0～5℃条件下，将氢化钠溶于溶剂，加入兰雪醌搅拌10～30min，再加入异硒氰酸酯反应3～5h，最后经过后处理得到。本发明专利技术制备方法工艺简单，得到的兰雪醌硒酯衍生物对肝癌细胞和结直肠癌细胞的具有较好的靶向选择性和抑制活性，可以将其应用于制备抗肿瘤活性药物中，为相关疾病的治疗提供了更加有效的途径，在药物开发体系中具有极广阔的应用前景。

A Selenium Ester Derivative of Cyperquinone and Its Preparation and Application

The invention discloses a cyanoquinone selenium ester derivative as shown in formula (V) and its preparation method. The preparation method of cyanoquinone selenium ester derivative is as follows: in N2 atmosphere and at 0-5 C, sodium hydride is dissolved in solvent, cyanoquinone is added to stir for 10-30 minutes, then isoselenium cyanate is added to react for 3-5 hours, and finally obtained after post-treatment. The preparation method of the present invention is simple, and the obtained Lanxuequinone selenium ester derivative has good targeting selectivity and inhibitory activity for hepatocellular carcinoma cells and colorectal cancer cells, and can be applied to prepare anti-tumor active drugs, providing a more effective way for the treatment of related diseases, and has a very broad application prospect in drug development system.

【技术实现步骤摘要】
一种兰雪醌硒酯类衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及兰雪醌衍生物，具体涉及一种兰雪醌硒酯类衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
兰雪醌(IV)是我国民间常用药白花丹的主要活性成分，是一种天然的萘醌类化合物，具有多种生物学活性以及抗肿瘤、抗肝纤维化、抗肝损伤、抗炎、抑菌等多种药理学作用。硒是一种化学元素，可以用作光敏材料、电解锰行业催化剂、动物体必需的营养元素和植物有益的营养元素等。硒是人体必需的微量元素，具有不可替代的作用，硒还能直接作用于病毒，抑制病毒在体内的复制，并能参与细胞的修复，预防多种病毒和疾病(如乙肝、心炎等)。人类的四十多种疾病都与人体硒含量过低相关，如癌症、胰脏疾病、心血管病、白内障、糖尿病、肝病、生殖系统疾病等，当硒缺乏的时候，会使得人体免疫能力下降，威胁人类健康和生命。由于兰雪醌具有诸多显著功效，为了进一步拓宽其应用领域，近年来，一些研究人员对其进行了化学修饰，如US9890106B2公开了一种白花丹素衍生物类抗癌化合物，还公开了白花丹素-5-O-乙酰基对乳腺癌细胞具有很好选择性细胞毒性，可用来治疗乳腺癌。中国专利申请文献CN102617664公开了一种白花丹素-5-O-葡萄糖，具体以白花丹素为活性母核，通过糖基化反应制得，白花丹素-5-O-葡萄糖的水溶性较白花丹素显著提高，有效解决了白花丹素作为潜在抗肿瘤药物时水溶性欠佳的问题。但是，现有技术中的化学修饰对兰雪醌的性质改善有限，尚未发现一种对人肝癌细胞(HepG2)或人结直肠癌细胞(LOVO)有很好的靶向选择性和抑制活性的兰雪醌衍生物。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供了一种兰雪醌硒酯类衍生物及其制备方法和应用，该兰雪醌硒酯类衍生物提高了对肝癌细胞和结直肠癌细胞的靶向选择性和抑制活性，将其应用于制备抗肿瘤活性药物中，为相关疾病的治疗提供了更加有效的途径。为了实现上述专利技术目的，本专利技术的技术方案如下：一种兰雪醌硒酯类衍生物，其结构式如下式(V)所示：式(V)中，R是C1～C10烷基、被苯基或萘基取代的C1～C10烷基、未被取代或被任意取代的苯基。优选地，所述的任意取代的苯基中取代基为C1～C3烷基、烷氧基或卤原子。其中，“C1～C10烷基”是指直链或支链的具有1～10个碳原子的烷基；“被苯基或萘基取代的C1～C10烷基”是指直链或支链上的氢被苯基或萘基取代的具有1～10个碳原子的烷基；“被取代基取代的苯基”是指苯环上邻、间或对位上的氢被取代基取代的苯基；“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子和砹原子。本专利技术是通过对兰雪醌结构进行化学修饰，向结构中引入生物活性硒，由于兰雪醌与生物活性硒在结构上的协同作用，可以使得到的兰雪醌硒酯衍生物的药代动力学性质得到改善，其抗氧化和抗肿瘤活性也得到进一步提高。本专利技术还检测了所述兰雪醌硒酯衍生物对人肝癌细胞(HepG2)、人结直肠癌细胞(LOVO)、中国仓鼠肺细胞(CHL)的抑制能力，结果表明兰雪醌硒酯衍生物具有良好的抗肿瘤活性，可用于开发成为相关的药物，为相关疾病的治疗提供了更加有效的途径。作为优选，所述兰雪醌硒酯类衍生物的结构式为：所优选的化合物对人肝癌细胞(HepG2)或人结直肠癌细胞(LOVO)具有较好的抑制活性和靶向选择性，其可用于开发成为相关的药物，为相关疾病的治疗提供了更加有效的途径。本专利技术还提供了式(V)所示的兰雪醌硒酯类衍生物的制备方法，包括如下步骤：其中，式(III)中R的定义与式(V)中相同；具体反应过程为：在N2气氛及0～5℃条件下，将氢化钠溶于溶剂，加入兰雪醌搅拌10～30min，再加入式(III)所示的异硒氰酸酯反应3～5h，最后经过后处理得到所述兰雪醌硒酯衍生物。本专利技术方法通过严格控制反应温度并先加入兰雪醌充分搅拌溶解后再进行后续反应，可以尽量避免副反应的发生，提高兰雪醌硒酯衍生物的产率。所述的异硒氰酸酯、兰雪醌和氢化钠的物质的量之比为1：0.5～2：1～3，优选为1：0.9～1.1：1.8～2.2，所述反应时间优选为3.5～4.5h，在此优选用量比及反应时间内，副反应最少且反应最完全，减少了杂质的产生，进一步提高了产率。所述溶剂为无水四氢呋喃，溶剂的体积用量以氢化钠的物质的量计为5～15L/mol。所述后处理的方法为：反应结束后加水淬灭，蒸去溶剂，用二氯甲烷萃取，收集有机相洗涤、干燥、过滤、旋蒸得粗品；再以200～300目硅胶为柱填料，经薄层层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2为展开剂，v/v)，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到最终产物。所述异硒氰酸酯的制备方法，包括如下步骤：其中，式(I)中R的定义与式(V)中相同；具体反应过程为：将式(I)所示的胺与甲酸甲酯超声反应100～150min得到甲酰胺中间体，再将甲酰胺中间体溶于溶剂中，加入三光气和三乙胺搅拌回流反应4～10h，再加入硒粉继续反应4～10h，最后经过后处理得到异硒氰酸酯。作为优选，加入三光气和三乙胺搅拌回流反应7～9h，再加入硒粉继续反应7～9h，在此优选范围内反应最完全，产物产率最高。所述三光气、胺和硒粉的物质的量之比为1：1～5：5～10，优选为1：1～3：5～7；所述甲酸乙酯的体积用量以胺的物质的量计为1～5L/mol；所述溶剂为二氯甲烷，溶剂的体积用量以胺的物质的量计为2～6L/mol。所述后处理的方法为：将反应结束后得到的反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，再合并滤液和洗涤液；依次经水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂并进行柱层析分离，以200～300目硅胶为柱填料，经薄层层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝(10～20)：1为洗脱剂，v/v)，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到异硒氰酸酯。本专利技术还公开了上述兰雪醌硒酯类衍生物在用于制备治疗或/和预防肝癌或结直肠癌药物中的应用。用于制备治疗或/和预防肝癌药物的兰雪醌硒酯类衍生物为下列结构式之一：实验表明上述兰雪醌硒酯类衍生物对人肝癌细胞(HepG2)具有很好的抑制活性和靶向选择性，可用于制备治疗肝癌的靶向药，为相关疾病的治疗提供了极有价值的现实意义。用于制备治疗或/和预防结直肠癌药物的兰雪醌硒酯类衍生物为下列结构式之一：实验表明上述兰雪醌硒酯类衍生物对人结直肠癌细胞(LOVO)具有较好的抑制活性和靶向选择性，可用于制备治疗结直肠癌的靶向药，为相关疾病的治疗提供了极有价值的现实意义。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：(1)本专利技术通过异硒氰酸酯与兰雪醌反应，制备了新型兰雪醌硒酯类衍生物，该制备方法简单易控，适合大规模生产应用；(2)本专利技术的兰雪醌硒酯类衍生物具有很好的抗肿瘤活性，尤其是对人肝癌细胞(HepG2)或人结直肠癌细胞(LOVO)有很好的抑制活性和靶向选择性，远高于兰雪醌本身的抑制活性；(3)将兰雪醌硒酯类衍生物应用于制备抗肿瘤活性药物中，为相关疾病的治疗提供了更加有效的途径，在药物开发体系中具有极广阔的应用前景。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此：实施例1：异硒氰酸酯(III)的制备以苯丙基异硒氰酸酯(III-1)的制备方法为例，说明本专利技术中所使用的异硒氰酸酯(III)的制备方法，具体方法如下：反应式如下：将苯丙基胺(I-1)1.352g(10mmol)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种兰雪醌硒酯类衍生物，其特征在于，其结构式如下式(V)所示：

【技术特征摘要】
1.一种兰雪醌硒酯类衍生物，其特征在于，其结构式如下式(V)所示：式(V)中，R是C1～C10烷基、被苯基或萘基取代的C1～C10烷基、未被取代或任意取代的苯基。2.如权利要求1所述的兰雪醌硒酯类衍生物，其特征在于，所述任意取代的苯基中的取代基为C1～C3烷基、烷氧基或卤原子。3.如权利要求1所述的兰雪醌硒酯类衍生物，其特征在于，所述兰雪醌硒酯类衍生物为下列结构式之一：4.如权利要求1所述的兰雪醌硒酯类衍生物的制备方法，包括如下步骤：其中，式(III)中R的定义与式(V)中相同；具体反应过程为：在N2气氛及0～5℃条件下，将氢化钠溶于溶剂，加入兰雪醌搅拌10～30min，再加入式(III)所示的异硒氰酸酯反应3～5h，最后经过后处理得到所述兰雪醌硒酯衍生物。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的异硒氰酸酯、兰雪醌和氢化钠的物质的量之比为1：0.5～2：1～3。6.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱冰春，刘杰，李姣，
申请(专利权)人：浙江省化工研究院有限公司，中化蓝天集团有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33