β-氨基异喹啉基酰胺化合物制造技术

公开了α‑axyl‑β‑axmno异喹啉基酰胺化合物和取代的苯甲酰胺化合物。具体地，本发明专利技术提供了影响细胞中的激酶功能并且可用作治疗剂或与治疗剂一起使用的化合物。本发明专利技术化合物可用于治疗多种疾病和病症，包括：眼部疾病，诸如青光眼；心血管疾病；和以异常生长为特征的疾病，诸如癌症。本发明专利技术还提供含有异喹啉基酰胺化合物的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】β-氨基异喹啉基酰胺化合物相关申请的交叉引用本申请要求于2016年8月19日提交的美国临时专利申请No.62/377,219的优先权，该临时专利申请以引用方式全部并入本文。专利
本专利技术涉及影响细胞中的激酶和其他蛋白质的功能并且可用作治疗剂或与治疗剂一起使用的β-氨基异喹啉基酰胺化合物。具体地，这些化合物可用于治疗眼部疾病(诸如，青光眼和视网膜疾病)，用于治疗心血管疾病，以及用于以异常生长为特征的疾病，诸如癌症。
技术介绍
多种激素、神经递质和生物活性物质通过位于细胞膜中的特异性受体控制、调节或调整活体的机能。许多这些受体通过激活与受体偶联的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)介导细胞内信号的传递。这些受体通常被称为G蛋白偶联受体(GPCR)，并且包括α-肾上腺素能受体、β-肾上腺素能受体、阿片受体、大麻素受体和前列腺素受体。激活或抑制这些受体的生物学效应不是直接的，而是由许多细胞内蛋白介导的。这些二级蛋白的重要性最近才被认识到并作为疾病状态的潜在干预点进行研究。这些下游效应器中最重要的一类是“激酶”类。因此，各种激酶在各种生理机能的调节中起重要作用。例如，激酶与许多疾病状态有关，包括但不限于：心脏适应症诸如心绞痛、原发性高血压、心肌梗死、室上性和室性心律失常、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、肾功能衰竭、糖尿病、呼吸适应症诸如哮喘、慢性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿、气道阻塞、上呼吸道适应症诸如鼻炎、季节性过敏、炎症性疾病、伤害引起的炎症、类风湿关节炎。在过去几年中开发的大量化合物反映出p38MAPK抑制剂具体地作为类风湿性关节炎的新药的重要性(J.Westra和P.C.Limburg，Mini-ReviewsinMedicinalChemistry，第6卷，第8期，2006年8月)。其他病症包括慢性炎症性肠病、青光眼、高胃酸血症、胃肠道适应症诸如酸/消化性紊乱、糜烂性食管炎、胃肠道分泌过多、肥大细胞增多症、胃肠道反流、消化性溃疡、Zollinger-Ellison综合征、疼痛、肥胖、神经性贪食症、抑郁症、强迫症、器官畸形(如心脏畸形)、神经退行性疾病如帕金森病和阿尔茨海默病、多发性硬化症、Epstein-Barr感染和癌症(NatureReviewsDrugDiscovery2002,1：493-502)。在其他疾病状态中，激酶的作用现在才变得清晰。视网膜是高度专门化用于将光和颜色转换成大脑感知的电信号的、由多个相互连接的细胞层组成的复杂组织。主要的光敏细胞(光感受器)的损坏或死亡会对视力造成破坏性影响。尽管鉴定了导致遗传性视网膜变性的众多突变，但从原发性突变到光感受器细胞凋亡的细胞和分子机制尚不清楚，但可能涉及wnt通路。(ASHackam，“WntSignalingPathwayinRetinalDegeneration”，IUBMBLife，第57卷，第6期/2005年6月)。酪氨酸激酶抑制剂STI571(Gleevec)治疗慢性粒细胞白血病的成功(NatureReviewsDrugDiscovery，2003,2：296-313)激起了大量努力来开发治疗多种其他癌症的其他激酶抑制剂(NatureReviewsCancer，2003,3：650-665)。细胞内信号的起始与失活之间的平衡决定了受体对刺激(诸如激动剂)的反应的强度和持续时间。当发生脱敏时，减少或防止了由受体偶联的G蛋白介导或调节的生理机能的介导或调节。例如，当施用激动剂以通过激活某些受体来治疗疾病或病症时，受体相对快速地变得对GRK的作用脱敏，使得激动剂施用可能不再导致适当受体的治疗性激活。此时，激动剂的施用不再能够充分或有效地控制或影响待治疗的疾病或病症。鉴于激酶在许多疾病状态中的作用，迫切且持续需要抑制或调节激酶活性的小分子配体。不希望受理论束缚，认为通过本专利技术化合物调节激酶活性至少部分地是其有益效果的原因。
技术实现思路
在本专利技术的方面，提供了根据式I的化合物：及其对映异构体、非对映异构体和盐；其中R1和R2独立地是H或C1-C4烷基；并且其中X1和X2独立地是H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或者X1和X2能够共同与它们所附接的苯环一起形成萘基环；并且其中Y是H或OH；其中C1-C4烷基和C1-C4烷氧基任选地可被取代。在本专利技术的另一个方面，提供了一种组合物，该组合物包含根据如上所述的式I、II或III的化合物和载体。在本专利技术的又一方面，提供了一种治疗疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据如上所述的式I、II或III的化合物施用于需要治疗的受试者，其中所述疾病选自由以下各项组成的组：眼部疾病、骨骼疾病、肥胖、心脏疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、胰腺炎、癌症、心肌梗塞、胃紊乱、高血压、生育控制、毛发生长障碍、鼻塞、神经性膀胱疾病、胃肠道疾病和皮肤病。在本专利技术的另一个方面，提供了一种调节激酶活性的方法，该方法包括使细胞与有效调节激酶活性的量的根据式I、II或III的化合物接触。具体实施方式在整个本公开中引用了出版物和专利。本文引用的所有美国专利均由此以引用方式并入。除非另有说明，否则本文所用的所有百分比、比率和比例均为重量百分比。提供了β-氨基异喹啉基酰胺。“烷基”指代包含直链和支链基团的饱和脂族烃。“烷基”可以例示为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等基团。烷基可以是取代的或未取代的。可以存在多于一个取代基。取代基也可以自身被取代。当被取代时，取代基优选但不限于C1-C4烷基、芳基、杂芳基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、烷氧基或羟基。“C1-C4烷基”指代包含1-4个碳原子的烷基。“烯基”指代包含直链和支链基团的不饱和脂族烃部分。烯基部分必须含有至少一个烯烃。“烯基”可以例示为诸如乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基等基团。烯基可以是取代的或未取代的。可以存在多于一个取代基。当被取代时，取代基优选为烷基、卤素或烷氧基。取代基也可以自身被取代。取代基可以位于烯烃本身上，也可以位于相邻的成员原子或炔基部分上。“C2-C4烯基”是指含有2至4个碳原子的烯基。“炔基”指代包含直链和支链基团的不饱和脂族烃部分。炔基部分必须含有至少一个炔烃。“炔基”可以例示为诸如乙炔基、丙炔基、正丁炔基等基团。炔基可以是取代的或未取代的。可以存在多于一个取代基。当被取代时，取代基优选为烷基、氨基、氰基、卤素、烷氧基或羟基。取代基也可以自身被取代。取代基不在炔烃本身上，而是在炔基部分的相邻成员原子上。“C2-C4炔基”是指含有2-4个碳原子的炔基。“酰基”或“羰基”指代基团–C(O)R，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂碳环、C1-C4烷基芳基或C1-C4烷基杂芳基。C1-C4烷基羰基指代这样的基团，在所述基团中羰基部分之前有1-4个碳原子的烷基链。“烷氧基”指代基团-O-R，其中R是烷基、烯基、酰基、烷基烯基、烷基炔基、芳基、碳环、杂碳环、杂芳基、C1-C4烷基芳基或C1-C4烷基杂芳基。“氨基”指代基团-NR’R’，其中每个R’独立地是氢、氨基、羟基、烷氧基、烷基、烯基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、C1-C4烷基芳基或C1-C4烷基杂芳基。两个R’基团本身可以连接形成环。R’基团本身可以进一步被取代，在这种情况下，在术语“氨基”本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.19 US 62/377,2191.一种式(I)的化合物：及其对映异构体、非对映异构体和盐；其中R1和R2独立地是H或C1-C4烷基；并且其中X1和X2独立地是H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或者X1和X2能够共同与它们所附接的苯环一起形成萘基环；并且其中Y是H或OH；其中C1-C4烷基和C1-C4烷氧基任选地可被取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2都是氢。3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y是H。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X1和X2是卤代烷基或羟烷基。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X1和X2选自-F、-CI、-OMe、-OH、-CF3和-CH2OH。6.一种选自以下各项的化合物：7.一种包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物和载体的组合物。8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述载...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉尔·M·斯特迪文特，米切尔·A·德朗，苏珊·M·尤伊尔缇，
申请(专利权)人：爱瑞制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US