一种聚乙二醇-多肽和蛋白类药物的结合物制造技术

本发明专利技术公开了一种聚乙二醇‑多肽和蛋白类药物的结合物，特别是一种聚乙二醇‑白细胞介素(如白介素2)的结合物，所述结合物中，药物如白介素2可以从结合物结构中降解分离，可实现缓释和控释，降低给药频率，大大提高药物的生物利用度和病人的依从性。特别地，本发明专利技术的发明专利技术人对结合物的偶合度进行了更深入的研究，得到偶联度明确的结合物或其混合物，有利于后续药效的优化和药理的研究。

【技术实现步骤摘要】
一种聚乙二醇-多肽和蛋白类药物的结合物
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种聚乙二醇-多肽和蛋白类药物的结合物，特别是一种聚乙二醇-白细胞介素(如白介素2)的结合物。
技术介绍
目前，在临床上，多肽和蛋白类药物口服给药时，由于进入消化道后容易受各种蛋白酶、肽酶等水解环境破坏，药效降低甚至丧失，如某些药物对胃部有刺激性或不耐酸，易被胃酸破坏，因此不适宜口服，其主要给药途径为注射给药，直接注入人体组织或血管，不经过消化系统和肝脏，不会受到消化液的破坏和食物的影响，药物吸收快，血药浓度升高迅速，给药剂量精确，但在临床应用中，由于注射给药后药物常常会迅速分布全身，对病灶部位如肿瘤组织的靶向性较差，生物利用度不高，药效相对不高，且不良反应出现迅速，应对处理相对困难，另外，常常需要多次给药，且给药时需严格遵守无菌操作原则，需专业人士如医生和护士来操作，不利于病人的依从性，因此药物的临床应用常常遭遇瓶颈。现有技术中科研人员常利用水溶性聚合物如聚乙二醇修饰连接药物，来延长药物的生理半衰期，降低药物的免疫原性和毒性，但药物在体内的释放和药效有时并不理想。实验中发现通过连接子(linker)将水溶性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种聚乙二醇‑连接子‑药物结合物，其具有如下结构：(PEG‑X‑L‑Y)n‑D(Ⅸ)其中，PEG为聚乙二醇残基，X为PEG与L的连接基团，选自：‑(CH2)a‑、‑(CH2)aCO‑、‑(CH2)aOCO‑、‑(CH2)aNHCO‑、‑NH(CH2)aCO‑、‑(CH2)aSO2‑、‑O(CH2)a‑、‑O(CH2)aCO‑、‑O(CH2)aOCO‑、‑O(CH2)aNHCO‑和‑O(CH2)aSO2‑中的一种或多种的组合，a为0‑10的整数，Y为L与D的连接基团，选自：‑(CH2)r‑、

【技术特征摘要】
2017.09.30 CN 20171091946651.一种聚乙二醇-连接子-药物结合物，其具有如下结构：(PEG-X-L-Y)n-D(Ⅸ)其中，PEG为聚乙二醇残基，X为PEG与L的连接基团，选自：-(CH2)a-、-(CH2)aCO-、-(CH2)aOCO-、-(CH2)aNHCO-、-NH(CH2)aCO-、-(CH2)aSO2-、-O(CH2)a-、-O(CH2)aCO-、-O(CH2)aOCO-、-O(CH2)aNHCO-和-O(CH2)aSO2-中的一种或多种的组合，a为0-10的整数，Y为L与D的连接基团，选自：-(CH2)r-、-(CH2)rO-、-(CH2)rCO-、-(CH2)rNH-、-(CH2)rCONH-、-(CH2)rNHCO-、-(CH2)rSH-、中的一种或多种的组合，r为0-10的整数，R17和R18独立地选自：-H、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6环烷基和C4-10亚烷基环烷基，D为多肽和蛋白质类药物，n为整数，且1≤n≤500，L为连接子，其具有如下结构：其中，l为1-5的整数，A选自：氨基酸残基、多肽残基、-(CH2)i-、-NHCO(CH2)i-、-CONH(CH2)i-、-(CH2)iNH-和-CO(CR15R16)iNH-中的一种或多种的组合，i为0-6的整数，R1-7、R9-11独立地选自：-H、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C1-6的烯基、C6-12的芳基、C6-12芳烷基、C3-12芳族或非芳族的杂环基、C3-12的杂环烷基和-(CH2)l-O-Z，R8和R12独立地选自C1-6的烷基，R13-16独立地选自：-H、C1-6的烷基，B为连接基团-B1-B2-，其中，B1选自：-(CH2)j-、-NHCO(CH2)j-和-CONH(CH2)j-，j为0-6的整数，B2选自：-C＝O、-C＝S、-O-、-S-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(S)O-和-S-S-。2.如权利要求1所述的结合物，其特征在于，所述的多肽和蛋白类药物为细胞因子、人血红蛋白、凝血因子、血管内皮生长因子抗体拮抗剂、蛋白类激素、抗体或酶及辅酶类药物；优选地，所述D为细胞因子，更优选为白介素；进一步优选地，所述D为IL-2，优选为rhIL-2。3.如权利要求2所述的结合物，其特征在于，n为1-12的整数，优选为1-7的整数。4.如权利要求1所述的结合物，其特征在于，连接子中，所述R5-7均为-H；所述的R9-11均为-H；所述R8和/或R12为甲基；所述l为1；连接子L-a中，所述A为-COCH2NH-、-COCH(CH3)NH-或-COCH(CH(CH3)2)NH-；连接子L-b或L-c中，所述-B-A-为-OCH2CH2NH-。5.如权利要求1所述的结合物，其特征在于，所述X选自：-(CH2)a-、-(CH2)aCO-、-(CH2)aNHCO-、-NH(CH2)aCO-、-O(CH2)a-、-O(CH2)aCO...

【专利技术属性】
技术研发人员：王庆彬，宋艳萍，冯泽旺，汪进良，熊艳丽，赵宣，
申请(专利权)人：天津键凯科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12