一种布瓦西坦及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种布瓦西坦的中间体式A化合物、式B化合物及其制备方法，以及由式A化合物、式B化合物制备布瓦西坦的方法。

【技术实现步骤摘要】
一种布瓦西坦及其中间体的制备方法
本专利技术属于化学药物合成
，涉及一种布瓦西坦及其中间体的制备方法。
技术介绍
布瓦西坦是由比利时UCB公司开发的第三代抗癫痫药物，分别于2016年1月和2月获EMEA和FDA批准上市，用于治疗成人和16岁以上青少年癫痫患者的部分发作，伴有或不伴有继发性全身发作的辅助治疗。根据与丙基碳相连碳的手性中心引入方法的不同，布瓦西坦的合成方法概况起来主要有两类，一类是通过手性拆分的方法引入，例如原研UCB公司专利CN1882535A公开的方法，获得布瓦西坦及其非对映异构体后，采用手性色谱柱制备的方法获得布瓦西坦；或者如CN107759539A公开的制备方法，通过拆分的方法获得手性中间体(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮。此类方法，均涉及物料浪费，成本高昂的缺点；另一类方法是，通过不对称合成的方法引入手性中心。例如CN106279074A公开的方法，通过多步骤不对称合成的方法得到手性中间体(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；CN108101824A公开的方法，通过不对称还原烯键引入得到手性中心；从工业化可行性和成本角度来看，不对称引入手性中心的方法更具有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式A化合物

【技术特征摘要】
1.式A化合物其中，R代表C1-4烷基，优选为甲基或乙基。2.式A化合物的制备方法，包含如下步骤：a)正戊醛与溴代丙二酸酯溶于第一有机溶剂中，氮气保护，在催化剂、可见光源和2,6-二甲基吡啶作用下，发生不对称烷基化反应，生成式A化合物；其中，R代表C1-4烷基，优选为甲基或乙基。3.式B化合物其中，R代表C1-4烷基，优选为甲基或乙基。4.式B化合物的制备方法，包含如下步骤：b)式A化合物与S-2-氨基丁酰胺在第二有机溶剂中，发生还原胺化关环反应，生成式B化合物；其中，R代表C1-4烷基，优选为甲基或乙基。5.式B化合物的制备方法，包含如下步骤：a)正戊醛与溴代丙二酸酯溶于第一有机溶剂中，氮气保护，在催化剂、可见光源和2,6-二甲基吡啶作用下，发生不对称烷基化反应，生成式A化合物；b)式A化合物与S-2-氨基丁酰胺在第二有机溶剂中，发生还原胺化关环反应，生成式B化合物。其中，R代表C1-4烷基，优选为甲基或乙基。6.一种布瓦西坦的制备方法，其包含如下步骤：a)正戊醛与溴代丙二酸酯溶于第一有机溶剂中，氮气保护，在催化剂、可见光源和2,6-二甲基吡啶作用下，发生不对称烷基化反应，生成式A化合物；b)式A化合物与S-2-氨基丁酰胺在第二有机溶剂中，发生还原胺化关环反应，生成式B化合物；c)式B化合物在第三有机溶剂中，在盐的作用下，发生脱酯基反应，得到布瓦西坦。其中，R代表C1-4烷基，优选为甲基或乙基。7.根据权利要求2、5或6所述的制备方法，步骤a)中所述第一有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜的一种或两种；和/或，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘地发，欧阳婷，何智斌，郭训发，赖正茂，贠盼行，付敏，
申请(专利权)人：江西青峰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36