聚合物连接子及其用途制造技术

本文提供了基于聚‑1‑羟基甲基乙烯基羟基‑甲基缩甲醛(PHF)的药物递送系统。本文还揭露了制备抗体‑药物缀合物的方法和使用这些缀合物的治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】聚合物连接子及其用途相关申请的交叉引用基于35U.S.C.§119(e)，本申请主张2016年6月3日递交的美国临时专利申请序列号US62/345,557的优先权，前述临时申请的完整内容通过引用而并入本文。
技术介绍
抗体-药物缀合物是一类经由连接子将抗体与药物连接的治疗剂。抗体用作表达抗体识别的抗原的细胞的药物递送系统。诸如聚-1-羟基甲基乙烯基羟基甲基缩甲醛(“PHF”)的连接子已经用于这种类型的药物递送系统中。高度亲水性聚缩醛基PHF聚合物可用作连接子以将多种疏水性药物连接至抗体，而不影响抗体或药物的物理化学性质。然而，现有的基于PHF的连接子具有显着的局限性。在已知的基于PHF的连接子中，药物或小分子通过PHF上的羟基的酰化而连接到PHF骨架上，导致酰化位点处的酯键联。这种基于PHF的药物或小分子于美国专利第8,685,383号中揭露，其全部内容通过引用并入本文。然而，这些新形成的酯键联可在给予受试者后进行酶促裂解。另外，这些酯键联也在碱性条件下裂解。此外，除了PHF上的羟基的酯键联之外，现有的基于PHF的技术利用第二可裂解的酯键联，导致两个酶促可裂解位点，使化合物的各种机理过程复杂化。抗体-药物缀合物的连接子上的多个酶促可裂解位点可降低抗肿瘤活性并增加由于抗体过早和非靶向释放药物而引起的毒性风险。这种过早释放可能使治疗窗缩小。此外，由于在连接的化合物中发生更复杂的动力学作用，多个可裂解位点通常使药代动力学研究更具挑战性。因此，用酯连接子递送药物的有效负载因此可能是不可靠的并且难以再现。因此，本领域需要识别用作有效的抗体-药物缀合物，以可靠和可重复的方式递送药物的不可裂解的连接子。目前揭露的连接子和方法满足了这种需求。
技术实现思路
通过在药物和如本文所述的PHF聚合物之间使用不可裂解的键联，可以克服PHF系连接子的缺点。当需要可裂解的连接子时，可根据需要在键联中引入可优化和可裂解的部分(moiety)。然而，目前揭露的化合物的合成允许独立控制靶向部分和聚合物主链之间可裂解连接子的数量和类型。另外，还可以控制治疗剂和聚合物骨架之间可裂解连接子的数量和类型。这种控制减轻了与已知PHF抗体药物缀合物相关的几种并发症。PHF在水中具有高溶解度，但在非极性有机溶剂中的溶解度非常有限。PHF是多元醇，因此PHF上的羟基的选择性化学转化和纯化是具有挑战性的。此外，PHF含有pH敏感的缩醛基，并且在酸性条件下可降解。因此，通常需要选择性，温和和清洁的化学方法以将不可裂解的键联引入PHF。本文还提供了合成能够产生抗体-药物缀合物的PHF化合物的方法。在一些具体实施例中，本文描述的化合物的合成包括：(a)使PHF与亲电试剂反应，形成含有能够被硫醇置换的活化基团的聚合物；(b)通过硫醇取代所述活化基团，所述硫醇包含能够与药物或小分子共价键合(或经历共价键合反应)的键联。在一些具体实施例中，合成包括实施例1中所示的合成步骤。在一些具体实施例中，合成还包括将包含所述键联的一部分单体单元转化为能够共价键合(或经历共价键合反应)到靶向部分的第二键联的步骤。在一些具体实施例中，合成包括实施例6或实施例7中所示的合成步骤。可通过任何所述合成方法产生的本文所述的PHF缀合物包含嵌段重复嵌段单体单元(a)和/或(b)和/或(c)和/或(d)L1是选自由亚烷基，亚杂烷基，亚环烷基，亚杂环基，亚芳基，亚杂芳基，酰氨基亚烷基，酰氨基亚杂烷基及其任意组合所组成群组的连接基团；L2不存在，或者可以是具下式者：L2A是选自由亚烷基，亚杂烷基，亚环烷基，亚杂环基，亚芳基，亚杂芳基，-C(O)-，-N(RC)-及其任意组合所组成群组的连接子基团；L2B和L2C独立地不存在或是选自由亚烷基，亚杂烷基，亚环烷基，亚杂环基，亚芳基，亚杂芳基，酰氨基亚烷基，酰氨基亚杂烷基，-C(O)-，-N(RC)-及其任意组合所组成群组的连接子基团；B2A和B2B独立缺失或是可裂解的连接子；T是选自由化学治疗剂，微管抑制剂，DNA损伤剂和RNA转录抑制剂所组成群组的治疗剂。L3是选自由亚烷基，亚杂烷基，亚环烷基，亚杂环基，亚芳基，亚杂芳基，酰氨基亚烷基，酰氨基亚杂烷基及其任意组合所组成群组的的连接子基团；Re是选自氢，烷基和杂烷基的取代基；L4是下式的基团：L4A是选自由亚烷基，亚杂烷基，亚环烷基，亚杂环基，亚芳基，亚杂芳基，-C(O)-，-N(RC)-及其任何组合所组成群组的的连接子基团；L4B和L4C独立地不存在或是选自由亚烷基，亚杂烷基，亚环烷基，亚杂环基，亚芳基，亚杂芳基，酰氨基亚烷基，酰氨基亚杂烷基，-C(O)-，-N(RC)-和它们的任意组合所组成群组的连接基团；B4A和B4B独立地不存在或是可裂解的连接子；C4A是选自由以及所组成群组；其中A是-H或选自由抗体，合成功能化抗体，肽和靶向配体所组成群组的靶向部分；“n”在每次出现时独立地为0至5的整数；Rc和Rd在每次出现时独立地选自氢，烷基，杂烷基，环烷基和杂环基；其中每个单体独立地取代任何另外的单体；条件是式(I)化合物含有一种或多种治疗剂，T和一种或多种靶向部分A。在一些具体实施例中，PHF化合物包含聚合单体(a)，(b)，(d)和任选地(c)的嵌段：其中“a”在每次出现时独立地为1至约3000的整数(例如，约1至约2000等)；“b”在每次出现时独立地为1至约500的整数；“c”不存在或在每次出现时独立地为1至约500的整数；“d”在每次出现时独立地为1至约200的整数；和单体单元(a)，(b)，(c)和(d)的每个嵌段共价连接至至少一个嵌段单体单元(a)，(b)，(c)和/或(d)，且每个单体单元的嵌段独立地取代任何其他单体单元的嵌段。用于B2A，B2B，B4A和B4B的示例性可裂解的连接子(例如，可生物降解的连接子等)可包括–S–S–，–C(＝O)O–，–OC(＝O)–，–C(＝O)NRc–，–N(Rc)C(＝O)–，–OC(＝O)O–，–NRcC(＝O)O–，–OC(＝O)N(Rc)–或–N(Rc)C(＝O)N(Rd)–，–C(＝O)N(Rc)C(＝O)–，–C(＝O)S–，–SC(＝O)–，–SC(＝O)S–，–OC(＝O)S–，–SC(＝O)O–，–OC(＝S)O–，–SC(＝S)S–，–N(Rc)SO2–，–SO2N(Rc)–，–N(Rc)SO2N(Rd)，–C(＝O)N(Rc)N(Rd)–，–N(Rc)N(Rd)C(＝O)–，–N(Rc)N(Rd)C(＝O)O–，–OC(＝O)N(Rc)N(Rd)–，–C(Rc)＝N–NH–C(＝O)–，–C(＝O)NH–N＝C(Rc)–，–C(Rc)＝N–O–，–O–N＝C(Rc)–，以及通常，L2A，L2B，L2C及其组合(即，当不存在B2A和/或B2B时)是不可生物降解的连接子部分。类似地，L4A，L4B和L4C及其组合(即，当不存在L4A和/或L4B时)可以是不可生物降解的连接子部分。在一些具体实施例中，L2不包含可裂解的连接子。所述化合物还可具有重复嵌段单体单元(a)，(b)和(e)L1是选自由亚烷基，亚杂烷基，亚环烷基，亚杂环基，亚芳基，亚杂芳基，酰氨基亚烷基，酰氨基亚杂烷基及其任意组合所组成群组的连接子基团；L2不存在，或者可以是具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含嵌段重复嵌段单体单元(a)和/或(b)和/或(c)和/或(d)的式(I)化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.03 US 62/345,5571.一种包含嵌段重复嵌段单体单元(a)和/或(b)和/或(c)和/或(d)的式(I)化合物：L1是选自由亚烷基，亚杂烷基，亚环烷基，亚杂环基，亚芳基，亚杂芳基，酰氨基亚烷基，酰氨基亚杂烷基及其任意组合所组成群组的连接基团；L2不存在，或者可以是具下式者：L2A是选自由亚烷基，亚杂烷基，亚环烷基，亚杂环基，亚芳基，亚杂芳基，-C(O)-，-NRc-及其任意组合所组成群组的连接基团；L2B和L2C独立地不存在或者选自由亚烷基，亚杂烷基，亚环烷基，亚杂环基，亚芳基，亚杂芳基，酰氨基亚烷基，酰氨基亚杂烷基，-C(O)-，-NRc-及其任何组合所组成群组的连接子基团；B2A和B2B独立地不存在或是可裂解的连接子；T是选自由化学治疗剂，微管抑制剂，DNA损伤剂和RNA转录抑制剂所组成群组的治疗剂；L3是选自由亚烷基，亚杂烷基，亚环烷基，亚杂环基，亚芳基，亚杂芳基，酰氨基亚烷基，酰氨基亚杂烷基及其任意组合所组成群组的连接子基团；Re是选自氢，烷基和杂烷基的取代基；L4是下式的基团：L4A是选自由亚烷基，亚杂烷基，亚环烷基，亚杂环基，亚芳基，亚杂芳基，-C(O)-，-NRc-及其任意组合所组成群组的连接子基团；L4B和L4C独立地不存在或选自由亚烷基，亚杂烷基，亚环烷基，亚杂环基，亚芳基，亚杂芳基，酰氨基亚烷基，酰氨基亚杂烷基，-C(O)-，-NRc-及其任何组合所组成群组的连接子基团；B4A和B4B独立地不存在或是可裂解的连接子；C4A是选自由以及所组成群组；其中A是-H或选自由抗体，合成功能化抗体，肽和靶向配体所组成群组的靶向部分；“n”在每次出现时独立地为0至5的整数；Rc和Rd在每次出现时独立地选自氢，烷基，杂烷基，环烷基和杂环基；每个可裂解的连接子B2A，B2B，B4A和B4B(如果存在的话)独立地选自–S–S–，–C(＝O)O–，–OC(＝O)–，–C(＝O)NRc–，–N(Rc)C(＝O)–，–OC(＝O)O–，–NRcC(＝O)O–，–OC(＝O)N(Rc)–或–N(Rc)C(＝O)N(Rd)–，–C(＝O)N(Rc)C(＝O)–，–C(＝O)S–，–SC(＝O)–，–SC(＝O)S–，–OC(＝O)S–，–SC(＝O)O–，–OC(＝S)O–,–SC(＝S)S–,–N(Rc)SO2–，–SO2N(Rc)–，–N(Rc)SO2N(Rd)–，–C(＝O)N(Rc)N(Rd)–，–N(Rc)N(Rd)C(＝O)–，–N(Rc)N(Rd)C(＝O)O–，–OC(＝O)N(Rc)N(Rd)–，–C(Rc)＝N–NH–C(＝O)–，–C(＝O)NH–N＝C(Rc)–，–C(Rc)＝N–O–，–O–N＝C(Rc)–，以及其中每个单体独立地取代任何另外的单体；条件是式(I)的化合物含有一种或多种治疗剂T和一种或多种靶向部分A。2.根据权利要求1所述的化合物，包括聚合单体(a)，(b)，(d)和任选的(c)嵌段：其中“a”在每次出现时独立地为1至1860的整数；“b”在每次出现时独立地为1至372的整数；“c”在每次出现时不存在或独立地为1至465的整数；“d”在每次出现时独立地为1至186的整数；和单体单元(a)，(b)，(c)和(d)的每个嵌段共价连接至至少一个嵌段单体单元(a)，(b)，(c)和/或(d)每个单体单元嵌段独立地取代任何其他单体单元嵌段。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述治疗剂T是化学治疗剂。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述治疗剂T是选自阿司他汀，美登木素生物碱，紫杉醇，生物碱，加利车霉素，倍癌霉素，多柔比星，CC-1065类似物，甲氨蝶呤，吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)，微管蛋白抑制剂，激酶抑制剂，MEK抑制剂，KSP抑制剂，α-鹅膏覃碱，β-鹅膏覃碱，γ-鹅膏覃碱，ε-鹅膏覃碱及其任何衍生物所组成群组的一者。5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述治疗剂是具以下结构的阿司他丁衍生物：其中LT是选自由-(CH2)m-，-(OCH2)m-，-(CH2O)m-，-(OCH2CH2)m-和-(CH2CH2O)m-的连接部分，“m”是0至6的整数；和Rf是选自氢，–NH2，–C(O)–NH2，–[C(Rc)(Rd)]p–NH2，–C(O)–[C(Rc)(Rd)]p–NH2，以及以及“p”是1至4的整数。6.根据权利要求5所述的化合物，其中Rf包括所述阿司他丁衍生物与所述化合物的连接点。7.根据权利要求5或6所述的化合物，其中Rf是氢或8.根据权利要求4所述的化合物，其中所述治疗剂是选自喜树碱及其衍生物的喹啉生物碱。9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述治疗剂是具有以下结构的喜树碱衍生物：其中LT是选自–(CH2)m–，–(OCH2)m–，–(CH2O)m–，–(OCH2CH2)m–以及–(CH2CH2O)m–的连接部分；其中“m”是0至6的整数(即LT是键)；和Rf选自氢，–NH2，–[C(Rc)(Rd)]p–NH2，以及其中“p”是1至4的整数。10.根据权利要求9所述的化合物，其中Rf包括所述喜树碱衍生物与所述化合物的连接点。11.根据权利要求9或10所述的化合物，其中Rf是氢或12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中所述靶向部分A是对癌细胞中过表达的抗原特异的抗体或合成功能化抗体。13.权利要求12所述的化合物，其中所述靶向部分A是对选自由HER-2，EGFR，GPNMB，CD56，TACSTD2(TROP2)，CEACAM5，叶酸受体-a，间皮素，ENPP3，鸟苷酸环化酶C，SLC44A4，NaPi2b，CD70，粘蛋白1，STEAP1，连接蛋白4，5T4，SLTRK6，SC-16，LIV-1，P-钙粘着蛋白，PSMA，纤连蛋白外结构域B，内皮素受体ETB，肌腱蛋白c，胶原IV，VEGFR2，骨膜蛋白，CD30，CD79b，CD19，CD22，CD138，CD37，CD33，CD74，CD19和CD98所组成群组的抗原特异的抗体或合成功能化抗体。14.根据权利要求12所述的化合物，其中所述靶向部分A是曲妥珠单抗或合成功能化的曲妥珠单抗。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中L2不存在。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中L1是亚烷基。17.根据权利要求16所述的化合物，其中L1是亚甲基或亚乙基。18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中单体单元(b)具有以下结构：19.根据权利要求18所述的化合物，其中单体单元(b)具有以下结构：20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中C4A是21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中L4具有以下结构：22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中L4A是亚烷基或亚杂烷基。23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中所述化合物中的T：A的摩尔比大于约5：1。24.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是选自化合物16，化合物17，化合物25和化合物30：25.一种包含嵌段重复单体单元(a)和/或(b)和/或(e)的式(II)化合物L1是选自由亚烷基，亚杂烷基，亚环烷基，亚杂环基，亚芳基，亚杂芳基，酰氨基亚烷基，酰氨基亚杂烷基及其任意组合所组成群组的连接基团；L2不存在，或者可以是具下式者：L2A是选自由亚烷基，亚杂烷基，亚环烷基，亚杂环基，亚芳基，亚杂芳基，-C(O)-，-N(RC)-及其任意组合所组成群组的连接基团；L2B和L2C独立地不存在或选自由亚烷基，亚杂烷基，亚环烷基，亚杂环基，亚芳基，亚杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·孙，
申请(专利权)人：诺瓦塞特股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US